賽沃替尼聯(lián)合奧希替尼為EGFR TKI耐藥后MET擴增NSCLC患者提供新選擇。

表皮生長因子受體（EGFR）突變是非小細胞肺癌（NSCLC）中最常見的驅動基因變異之一，EGFR-TKI的問世與迭代，顯著改善了這部分患者的生存預后。然而，獲得性耐藥始終是靶向治療難以逾越的障礙。在眾多耐藥機制中，間質上皮轉化因子（MET）基因擴增作為關鍵的旁路激活機制，在約20%-24%的EGFR TKI耐藥患者中被檢測到 [1，2]，并與早期進展和不良預后密切相關。長期以來，對于EGFR-TKI治療進展后出現(xiàn)MET擴增的患者，含鉑雙藥化療為主的治療策略療效有限，中位無進展生存期（PFS）僅約4個月左右[3，4]，存在巨大的未滿足臨床需求。理論上，聯(lián)合抑制EGFR和MET通路有望克服此類耐藥，但這一策略的確切療效與安全性，亟需大型隨機對照III期研究的驗證。

2025年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上，由陸舜教授牽頭、在中國開展的III期SACHI研究（NCT05015608）首次公布了其主要研究結果，證實了高選擇性MET-TKI賽沃替尼聯(lián)合第三代EGFR-TKI奧希替尼，相較于標準化療，在EGFR突變合并MET擴增的晚期NSCLC患者中，帶來了具有統(tǒng)計學差異的PFS延長[5]。在2025年歐洲腫瘤內科學會亞洲年會（ESMO Asia 2025）上，SACHI研究進一步公布了包括患者報告結局（PROs）、MET檢測方法學探索以及疾病進展模式在內的多項深入分析結果，為我們全面理解這一雙靶聯(lián)合方案的臨床價值提供了更豐富的維度。

SACHI研究核心設計與療效概覽

SACHI研究是一項在中國68家中心開展的隨機、開放標簽、多中心III期臨床試驗。研究入組了經(jīng)一線EGFR TKI（包括一/二代或三代TKI）治療進展、經(jīng)中心實驗室熒光原位雜交（FISH）確認為MET擴增的局部晚期或轉移性非鱗狀NSCLC患者。患者按1:1隨機分配至賽沃替尼聯(lián)合奧希替尼組（Savo-Osi組）或含鉑雙藥化療組（培美曲塞聯(lián)合鉑類）。研究采用分層檢驗策略，主要終點為研究者評估的PFS[5]。

圖1 SACHI研究設計

截至2024年8月30日的數(shù)據(jù)顯示[5]，在意向治療（ITT）人群中，Savo-Osi組（n=106）的中位PFS達到8.2個月，顯著優(yōu)于化療組（n=105）的4.5個月，疾病進展或死亡風險降低了66%（風險比[HR]=0.34, 95% CI 0.23-0.49, P<0.0001）。在關鍵的既往接受一/二代EGFR TKI治療進展的亞組中，PFS獲益顯著（9.8個月 vs. 5.4個月，HR=0.34，P＜0.0001）。值得關注的是，在約占患者總數(shù)35%的既往已接受過三代EGFR TKI（奧希替尼）治療進展的患者中，Savo-Osi組中位PFS為6.9個月，化療組為3.0個月（HR=0.32），同樣展現(xiàn)出統(tǒng)計學差異（P<0.0001），提示該方案能夠有效克服由MET擴增介導的三代TKI耐藥。

圖2 研究者評估PFS

圖3 第三代EGFR-TKI經(jīng)治患者的PFS

此外，該聯(lián)合方案在客觀緩解率（ORR：58% vs. 34%）、疾病控制率（DCR：89% vs. 67%）和緩解持續(xù)時間（DoR：8.4個月 vs. 3.2個月）方面均優(yōu)于化療[5]。盡管總生存期（OS）數(shù)據(jù)尚不成熟（成熟度40%），早期趨勢顯示Savo-Osi組中位OS為22.9個月，化療組為17.7個月（HR=0.84）[5]。需要指出的是，化療組中有超過一半（52%）的患者在進展后接受了后續(xù)MET抑制劑治療（包括45例交叉至Savo-Osi組），這可能對OS數(shù)據(jù)產(chǎn)生影響。

圖4 研究者評估ITT人群腫瘤反應

患者報告結局：生活質量的顯著改善

除了傳統(tǒng)的療效終點，患者的生活質量同樣是評價腫瘤治療方案價值的關鍵維度。SACHI研究預設了探索性終點——患者報告結局（PROs），采用歐洲癌癥研究與治療組織生命質量測定量表（EORTC QLQ-C30）及其肺癌特異性模塊（QLQ-LC13）進行評估。

2025 ESMO Asia大會上公布的PROs數(shù)據(jù)顯示[6]，至第18周時，Savo-Osi組在整體健康狀況（GHS）及多項功能維度（如軀體功能）和癥狀維度（如咳嗽、呼吸困難、胸痛、疲勞）上，達到“改善或穩(wěn)定”狀態(tài)的患者比例均高于化療組。例如，GHS改善或穩(wěn)定的患者在Savo-Osi組占54.7%，而在化療組僅為29.5%（P=0.0003）。至生活質量惡化時間（TTD）的分析也一致傾向于Savo-Osi組。GHS的中位TTD在Savo-Osi組為8.312個月，化療組為4.271個月（HR=0.659, P=0.062）。在軀體功能、呼吸困難、胸痛等關鍵維度，Savo-Osi組均顯示出TTD延長（P<0.05）。

這些PRO數(shù)據(jù)與觀察到的PFS和腫瘤緩解獲益高度一致，表明賽沃替尼聯(lián)合奧希替尼不僅延長了疾病控制時間，更切實地改善了患者治療期間的生活質量。

MET擴增檢測：FISH與NGS的探索與協(xié)同

準確識別MET擴增人群是精準實施靶向治療的前提。目前，F(xiàn)ISH被視為檢測MET基因擴增的金標準，但在臨床實踐中，基于二代測序（NGS）的多基因共檢測因其高效性而被廣泛應用。SACHI研究的事后探索性分析為兩種檢測方法的相關性及臨床應用提供了寶貴數(shù)據(jù)。

2025 ESMO Asia大會公布的SACHI研究的事后探索性分析顯示[7]，通過FISH檢測，MET擴增在一/二代EGFR TKI耐藥人群中的發(fā)生率為43%（272/635），在三代EGFR TKI耐藥人群中為39%（99/255）。在431例同時擁有組織NGS檢測結果的患者中，NGS的總體MET擴增檢出率為9.9%（39/431）。值得注意的是，NGS的檢出率與FISH確定的基因拷貝數(shù)（GCN）密切相關：在FISH判定為5≤ GCN <10的患者中，組織NGS檢出率僅為8.3%；而在FISH判定為GCN ≥10的高水平擴增患者中，組織NGS檢出率大幅提升至55%?；谘h(huán)腫瘤DNA（ctDNA）的NGS檢測靈敏度更低，在FISH GCN ≥10的群體中檢出率為26%，在GCN 5-10的群體中僅為3.3%。

這一結果凸顯了在現(xiàn)有技術下，NGS（尤其是組織NGS）對于檢測高水平MET擴增（FISH GCN ≥10）具有較好的識別能力，但對于中低水平擴增可能存在漏檢風險。而在同時被FISH和NGS確認為MET擴增的55例患者中，Savo-Osi聯(lián)合治療對比化療展現(xiàn)出了PFS獲益（9.59個月 vs. 2.89個月；HR=0.26, P<0.01），進一步驗證了精準識別靶點人群的重要性。這些數(shù)據(jù)提示，在臨床實踐中，對于EGFR TKI耐藥患者，當組織樣本充足時，應優(yōu)先考慮FISH檢測；若使用NGS進行多基因篩查，需關注其檢測閾值和局限性，對于NGS陰性但臨床高度懷疑MET擴增的病例，可考慮使用FISH進行復核。

疾病進展模式：雙靶聯(lián)合延緩新發(fā)轉移

對疾病進展模式的分析有助于理解治療失敗的原因并指導后續(xù)治療策略。2025 ESMO Asia大會公布了SACHI研究對發(fā)生影像學進展的患者的模式分析。

結果顯示[8]，在化療組，以新發(fā)病灶出現(xiàn)為首次進展模式的比例為32.4%，而在Savo-Osi組（包含交叉治療患者）中，這一比例降至22.5%。更為重要的是，無論進展模式如何（靶病灶進展、非靶病灶進展或新發(fā)病灶），Savo-Osi組的中位至進展時間均長于化療組，尤其在延緩新發(fā)腦轉移（6.9個月 vs. 2.8個月）和肺內新轉移灶（6.9個月 vs. 3.1個月）方面。

這表明，賽沃替尼聯(lián)合奧希替尼的雙重通路抑制，不僅有效控制了已有病灶，更在延緩或預防新發(fā)遠處轉移（尤其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉移）方面發(fā)揮了積極作用。

安全性概況

Savo-Osi聯(lián)合方案的安全性特征與既往研究報道一致，未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號。在SACHI研究中，兩組≥3級治療期間不良事件（TEAE）的發(fā)生率均為57%。Savo-Osi組常見的任何級別不良事件包括白細胞計數(shù)下降、惡心、嘔吐、貧血、外周性水腫等，多數(shù)為可控的1-2級事件。導致任一研究藥物停藥的治療相關不良事件（TRAE）發(fā)生率在Savo-Osi組為6%，與化療組（8%）相當[5]。整體而言，該聯(lián)合治療方案展現(xiàn)了可管理的安全性譜。

圖5 安全性分析

結論與展望

SACHI III期研究及其后續(xù)分析，為EGFR突變NSCLC靶向治療后出現(xiàn)MET擴增這一耐藥亞型的治療提供了重要的高級別循證證據(jù)。研究結果顯示，與含鉑雙藥化療相比，賽沃替尼聯(lián)合奧希替尼在這一患者群體中顯著延長了無進展生存期，提高了客觀緩解率，并在患者報告結局方面顯示出具有臨床意義的改善。此外，該聯(lián)合方案在延緩新發(fā)病灶尤其是腦轉移的發(fā)生方面也觀察到積極信號。安全性數(shù)據(jù)顯示，聯(lián)合治療的不良反應可管理，與已知安全性特征一致。

本研究也存在一定的局限性。首先，總生存期數(shù)據(jù)尚不成熟，且化療組有較高比例的患者在疾病進展后接受了后續(xù)MET抑制劑治療（包括交叉至聯(lián)合治療組），這可能對最終OS結果的解讀造成影響。其次，研究入組患者均經(jīng)中心實驗室FISH檢測確認MET擴增，這一嚴格的標準可能限制了結果向臨床實踐中通過不同方法（如NGS）檢測人群的外推性。此外，研究未納入體能狀態(tài)較差或存在嚴重合并癥的患者，因此在更廣泛人群中的安全性與療效仍需進一步觀察。

基于現(xiàn)有證據(jù)，賽沃替尼聯(lián)合奧希替尼為EGFR TKI治療進展后伴有MET擴增的晚期非鱗狀NSCLC患者提供了一種有效的治療選擇。未來，進一步探索更優(yōu)化的MET檢測策略（如不同檢測平臺的標準化與互補）、明確該方案對總生存期的最終影響、以及探索其在更前線治療或與其他治療模式聯(lián)合的潛力，將是值得關注的研究方向?？傊?，SACHI研究為針對此類耐藥機制的精準治療奠定了堅實的循證基礎，后續(xù)研究將有助于進一步明確其臨床定位并優(yōu)化治療策略。

參考文獻：

[1] Zheng Q, et al. NGS and FISH for MET amplification detection in EGFR TKI resistant non-small cell lung cancer (NSCLC) patients: A prospective, multicenter study in China. Lung Cancer. 2024 Aug;194:107897.

[2] Ahn M J, et al. EP08.02-140 MET Biomarker-based Preliminary Efficacy Analysis in SAVANNAH: savolitinib+osimertinib in EGFRm NSCLC Post-Osimertinib. Journal of Thoracic Oncology, 2022, 17(9): S469-S470.

[3] Wu YL, et al. Tepotinib plus gefitinib in patients with EGFR-mutant non-small-cell lung cancer with MET overexpression or MET amplification and acquired resistance to previous EGFR inhibitor (INSIGHT study): an open-label, phase 1b/2, multicentre, randomised trial. Lancet Respir Med. 2020;8(11):1132-1143.

[4] Wu YL, et al. Tepotinib plus osimertinib in patients with EGFR-mutated non-small-cell lung cancer with MET amplification following progression on first-line osimertinib (INSIGHT 2): a multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2024;25(8):989-1002.

[5] Lu S, et al. Savolitinib (Savo) combined with osimertinib (osi) versus chemotherapy (chemo) in EGFR-mutant (EGFRm) and MET-amplification (METamp) advanced NSCLC after disease progression (PD) on EGFR tyrosine kinase inhibitor (TKI): Results from a randomized phase 3 SACHI study. 2025 ASCO. LBA8505.

[6] Yu YF. et al. Patient-relevant outcomes (PROs) from SACHI: A phase 3 trial of savolitinib (Savo) plus osimertinib (Osi) versus chemotherapy (Chemo) in EGFR-mutant (EGFRm) and MET-amplified (METamp) advanced NSCLC after progression on EGFR-TKIs. 2025 ESMO Ssia. 984P.

[7] Sun LH. et al. Analysis of MET amplification (METamp) with FISH and NGS method in SACHI trial. 2025 ESMO Ssia. 988P.

[8] Yang HY. et al. Progression pattern in patients (pts) with EGFR-mutant (EGFRm), MET-amplified (METamp) advanced NSCLC treated with savolitinib (savo) plus osimertinib (osi). 2025 ESMO Ssia. 1002P.

審批編號：CN-173881 有效期至：2026-03-05

本材料由阿斯利康提供，僅供醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士參考

*“醫(yī)學界”力求所發(fā)表內容專業(yè)、可靠，但不對內容的準確性做出承諾；請相關各方在采用或以此作為決策依據(jù)時另行核查。