2012年，哥倫比亞大學(xué)Brent R Stockwell教授團(tuán)隊(duì)，首次在Cell雜志報(bào)道鐵死亡是一種鐵依賴的新型細(xì)胞程序性死亡方式，以鐵離子調(diào)控、谷胱甘肽代謝紊亂以及脂質(zhì)過氧化為主要特征。2014年，Stockwell團(tuán)隊(duì)又在Cell雜志發(fā)表題為Regulation of Ferroptotic Cancer Cell Death by GPX4的研究論文，指出GPX4是鐵死亡的主要抑制因子。

2025年12月，Cell雜志發(fā)表題為A fin-loop-like structure in GPX4 underlies neuroprotection from ferroptosis的研究論文，首次發(fā)現(xiàn)GPX4一個(gè)獨(dú)特的結(jié)構(gòu)域?qū)ζ湟种畦F死亡、神經(jīng)保護(hù)表型至關(guān)重要。研究聚焦于患者來(lái)源的GPX4-R152H錯(cuò)義突變，發(fā)現(xiàn)該突變導(dǎo)致早發(fā)性神經(jīng)退行疾?。⊿edaghatian型脊椎干骺端發(fā)育不良，SSMD）這種罕見病，系統(tǒng)闡明該突變破壞GPX4膜定位、引發(fā)神經(jīng)元鐵死亡的機(jī)制，同時(shí)建立與阿爾茨海默病等神經(jīng)退行疾病的病理聯(lián)系。又是一篇罕見病例發(fā)頂刊的經(jīng)典文章！

臨床表型與遺傳圖突變！從攜帶GPX4 p.R152H純合突變的SSMD患者入手?；颊弑憩F(xiàn)為嚴(yán)重骨骼畸形、小腦萎縮及進(jìn)行性神經(jīng)功能衰退。谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）是一種硒依賴性的抗氧化酶，可將細(xì)胞膜上的磷脂氫過氧化物（PLOOH）還原為醇（PLOH），從而阻斷脂質(zhì)過氧化的連鎖反應(yīng)。GPX4主要存在于細(xì)胞質(zhì)、線粒體、細(xì)胞核，并通過鰭狀環(huán)與細(xì)胞膜結(jié)合.

體外模型。hiPSC-神經(jīng)元：將患者成纖維細(xì)胞重編程為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC），并分化為皮層神經(jīng)元。純合GPX4-R152H神經(jīng)元表現(xiàn)出鐵死亡依賴性死亡，可被鐵死亡抑制劑Lip-1挽救。前腦類器官：構(gòu)建患者來(lái)源的腦類器官。純合突變類器官在缺乏Lip-1時(shí)出現(xiàn)退化，生長(zhǎng)停滯，證實(shí)該突變?cè)诟鼜?fù)雜的組織環(huán)境中損害神經(jīng)發(fā)育與存活。

機(jī)制探究。研究發(fā)現(xiàn)，GPX4-R152H突變的蛋白表達(dá)量、穩(wěn)定性及體外催化活性與野生型（WT）相當(dāng)，提示其致病性并非源于酶功能喪失。使用膜模擬系統(tǒng)（雙性分子、巨型單層脂質(zhì)體）和細(xì)胞成像技術(shù)證實(shí)，WT GPX4通過其疏水的鰭狀環(huán)錨定在細(xì)胞膜上。而R152H突變或破壞鰭狀環(huán)疏水性（I129S/L130S雙突變）均嚴(yán)重削弱GPX4與膜的結(jié)合，盡管其催化活性完好。攜帶I129S/L130S雙突變或R152H突變的GPX4，均無(wú)法在細(xì)胞中挽救GPX4缺失誘導(dǎo)的鐵死亡。保守性替代（R152K）部分恢復(fù)其抗鐵死亡功能。

本研究超越了“GPX4催化活性喪失導(dǎo)致鐵死亡”的認(rèn)知，揭示更為精細(xì)的“定位決定功能”的機(jī)制。GPX4必須通過其鰭狀環(huán)結(jié)構(gòu)正確錨定在細(xì)胞膜上，才能在發(fā)揮抗脂質(zhì)過氧化作用。R152H突變后，雖然其催化活性正常，但是無(wú)法正常膜定位，最終導(dǎo)致神經(jīng)元鐵死亡。該工作將鐵死亡與神經(jīng)退行疾病（如AD）直接聯(lián)系起來(lái)，為以鐵死亡為共同靶點(diǎn)，開發(fā)廣譜神經(jīng)保護(hù)藥物提供了科學(xué)依據(jù)。

2022年，我們國(guó)家鐵死亡領(lǐng)域領(lǐng)軍人物王福俤教授主編國(guó)內(nèi)第一部系統(tǒng)介紹鐵死亡的專著《鐵死亡》已經(jīng)出版。該書匯聚了國(guó)內(nèi)鐵死亡研究領(lǐng)域的翹楚，全面系統(tǒng)地論述了鐵死亡經(jīng)典研究，填補(bǔ)了鐵死亡領(lǐng)域中文書籍的空白。本書可以為從事鐵死亡研究的科研人員、研究生，從事基礎(chǔ)、臨床、公共衛(wèi)生、預(yù)防醫(yī)學(xué)的科研和教育人員提供權(quán)威學(xué)術(shù)理論依據(jù)和科學(xué)參考。 因此，《鐵死亡》是每個(gè)鐵死亡研究者的必備書籍！推薦給果友。