EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）是一種皰疹家族病毒，與咽喉癌、鼻咽癌、淋巴瘤等多種癌癥發(fā)生密切相關。因其可通過唾液傳播，又被稱為親吻病毒。3～5歲幼兒90%以上曾感染EB病毒，90%以上成人有病毒抗體。EBV主要感染 B 細胞和口腔上皮細胞，并建立終身潛伏感染。現有疫苗策略主要針對 B 細胞感染，但對上皮細胞感染的防護效果有限。

2025年9月，哈佛醫(yī)學院Bo Zhao團隊領銜在Nature Microbiology雜志發(fā)表題為Epstein–Barr virus exploits desmocollin 2 as the principal epithelial cell entry receptor的研究，揭示EBV感染上皮細胞的新機制：EB病毒利用desmocollin 2（DSC2）作為主要進入受體。該發(fā)現為開發(fā)更有效的EBV疫苗和治療手段提供新靶點。

EBV感染B細胞的機制已相對清晰：病毒表面糖蛋白gp350結合CD21，gp42結合HLA II類分子，隨后gH/gL和gB觸發(fā)膜融合，實現內吞。但上皮細胞感染則不同，其細胞間接觸感染比游離病毒感染效率高出約1萬倍。因此，接觸感染可能是上皮細胞的主要感染途徑，也是病毒從免疫細胞向上皮傳播的關鍵。過去，EphA2被視為上皮感染的重要受體，但其作用并不全面。

研究團隊建立高效的細胞接觸感染模型，用正常口腔角質細胞（NOK）與攜帶eGFP標記EBV的Akata B 細胞共培養(yǎng)，發(fā)現感染效率可達95%以上。而用0.4μm的Transwell濾膜阻斷物理接觸后，感染幾乎完全消失。為了找出上皮細胞接觸感染的必需因子，研究人員開展了全基因組CRISPR篩選。

首先在NOK細胞中穩(wěn)定表達Cas9，然后轉導Brunello sgRNA文庫。經嘌呤霉素篩選后，與誘導EBV裂解復制的Akata細胞共培養(yǎng)2天；用FACS分選eGFP高低表達細胞后做測序。結果發(fā)現，24個基因在eGFP低表達組富集，包括已知的EphA2和Furin，以及新發(fā)現的DSC2。DSC2是一種橋粒蛋白，在上皮細胞中高表達，含有五個鈣粘蛋白樣重復序列，是細胞接觸的關鍵蛋白之一。

Loss-of-function驗證實驗中，單敲除DSC2或DSC3僅部分阻斷感染，但雙敲除幾乎完全消除細胞接觸和游離病毒感染。但在DSC2/3雙敲除的NOK細胞中，過表達DSC2或DSC3可部分恢復感染效率。這些結果提示，DSC2在上皮感染中處于核心地位。

擴展到多種細胞系和原代細胞，確認DSC2功能的普遍性。闡明DSC2是EBV感染上皮細胞的必需受體，DSC3輔助其功能。機制層面，該研究揭示DSC2與EBV糖蛋白gHgL可直接相互作用。

該發(fā)現顛覆EBV上皮感染的傳統(tǒng)認知，將DSC2確立為主要入侵受體，為EB病毒的防控治提供新武器。而早在2025年7月，中山大學曾木圣教授在Nature Microbiology雜志發(fā)表題為Desmocollin 2 is a dominant entry receptor for Epstein–Barr virus infection of epithelial cells的研究論文，揭示了DSC2在EBV感染上皮細胞中的關鍵作用，雖然有兩個月的時間差，但也算是背靠背論文。

兩個團隊的策略都是全基因組CRISPR文庫篩選，關鍵實驗都涉及敲除實驗，直接相互作用驗證，回補實驗等。因此，文庫篩選的流程越來越成熟。當然，這個賽道也越來越擁擠，唯有找到好的切入點，才能有重大發(fā)現。果友們共勉！