李昀 韋曉寧 | 撰文

王晨 | 編輯

康方依沃西三期試驗的數(shù)據(jù)，又面臨一個關(guān)卡。

9月7日，康方合作方Summit Therapeutics在世界肺癌大會（WCLC 2025）上發(fā)布了依沃西（代號AK112）HARMONi試驗最新一期的隨訪數(shù)據(jù)，更新了OS HR（總生存期的風(fēng)險比，和已有標(biāo)準(zhǔn)療法或頭對頭對比組的患者死亡概率之比，越小越好）數(shù)據(jù)，并公開了PFS（無進(jìn)展生存期）數(shù)據(jù)中國和歐美亞組的具體情況。

數(shù)據(jù)發(fā)布后，9月8日，港股開盤后康方生物股價一路下挫，午后有所回升，最終收跌7.89%。

市場的負(fù)面解讀是，隨訪數(shù)據(jù)的OS仍沒有達(dá)到統(tǒng)計學(xué)的顯著值，美國FDA能否批準(zhǔn)上市成謎；且PFS的中國和歐美亞組差異較大，中國患者人數(shù)遠(yuǎn)超歐美亞組，懷疑中國數(shù)據(jù)的可重復(fù)性。

一位美國臨床專家看到最新數(shù)據(jù)后，極其驚訝：“很少看到（中美亞組）差異那么大，舉個例子，除非刻意的把老年人和中年人挑選出來比較，但這顯然不是這種情況。而且這是一個免疫藥，又不是基因手段治療的藥物，更不太可能出現(xiàn)這種情況?！?/p>

數(shù)據(jù)差異過大？

最新數(shù)據(jù)顯示，當(dāng)中位隨訪時間至13.7個月時，西方患者數(shù)據(jù)成熟度提升。HARMONi研究OS的HR縮小至0.78，亞組分析，北美人群HR值0.7，歐美人群總體HR 0.84，亞洲人群HR 0.76。

三組人群HR的差異值，如果按照行業(yè)普遍標(biāo)準(zhǔn)來看的話，其實并不算大——在臨床統(tǒng)計學(xué)里，通常認(rèn)為 HR 差異如果在 0.1 左右，算輕度差異；如果達(dá)到 0.2–0.3 以上，才可能提示人群獲益明顯不同。

相對來說，PFS數(shù)據(jù)的中外患者的不一致性更高，因為它對各人群的基線特征更加敏感在長期隨訪中，在歐洲和北美患者中 PFS 改善為 33%，明顯低于中國患者記錄的45%，PFS差異為12個百分點。

幾乎所有人認(rèn)為這是一個令人擔(dān)憂的數(shù)字。要知道，有些藥物能帶來5%的改善，就已經(jīng)可以作為積極信號了。

數(shù)據(jù)不一致，很有可能是以下幾個原因?qū)е碌模?/p>

Summit 臨床開發(fā)負(fù)責(zé)人 Jack West在接受聯(lián)合采訪時提到，導(dǎo)致結(jié)果差異的重要原因在于“中國患者與北美患者并不完全相同”。

一名專家也指出，臨床中14% 的中國患者僅接受過一代 EGFR抑制劑，一代藥耐藥后腫瘤免疫微環(huán)境更冷，聯(lián)合雙抗治療可能激發(fā)更強(qiáng)的免疫應(yīng)答，反而延長OS。而歐美患者更多使用三代藥。由于中國患者治療線數(shù)更早，從聯(lián)合方案中獲益更顯著。

第二種可能是：之所以中國組數(shù)據(jù)好于海外組那么多，是因為對照組不同。

為了符合當(dāng)?shù)貥?biāo)準(zhǔn)治療，試驗設(shè)計允許對照組因地區(qū)不同而有所調(diào)整。同時，出于倫理要求，患者也不能被隨機(jī)到低于當(dāng)?shù)貥?biāo)準(zhǔn)療法的治療組。這也就導(dǎo)致了中國和非中國組設(shè)置的對照組并不相同。

上述專家提到：“在國際臨床實踐上看，很多 PD-L1 ≥50% 患者用單藥，但 1–49% 低表達(dá)患者更多會選擇化療+免疫方案。HARMONi-A（完全基于中國人群的3期臨床試驗，大部分入組了HARMONi）的對照僅是單藥K藥，而非像歐美組使用化療-K藥聯(lián)合治療，這可能讓依沃西的優(yōu)勢顯得更加明顯?！?/p>

而最后一種可能，也是業(yè)內(nèi)公認(rèn)影響最大的因素，是各組在隨訪時間上的巨大差異。

詭異的隨訪時間

從數(shù)據(jù)上來看，北美和歐洲患者的中位隨訪期在更新后為13.7個月，而最終OS分析時為9.2個月。相比之下，中國患者的中位隨訪期為32.7個月。兩者相差了20個月左右。

“如果OS只是比其他組多兩三個月，這還說得過去。可現(xiàn)在差別遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過預(yù)期，怎么看都奇怪。關(guān)鍵是這個藥不是基因療法，而是免疫藥?；虔煼ㄟ€能說是針對某些人群基因開發(fā)，但免疫藥沒理由在中美差這么大?！耙幻诿栏咝ＥR床教授說到。

而這種奇怪的隨訪時間差距，又很有可能是因為過高的中國患者比例、過少的歐美患者比例所導(dǎo)致的。

有在國內(nèi)從事臨床工作的行業(yè)人士介紹：如果管線目標(biāo)是中國以外市場，其實海外患者人群占60%可能比較合適。而在HARMONi中，約62%的試驗人群來自中國，而歐美患者只占約38%。

那么比例上的失衡又是如何影響隨訪時間數(shù)據(jù)的呢？

歐美患者人數(shù)少，事件也少，所以他們的生存曲線更容易受波動影響。

一名專家提到：實際上，觸發(fā)統(tǒng)計效能是整個研究總體的事件數(shù)決定的。中國臨床組基數(shù)大，總體更快達(dá)到統(tǒng)計效能，也會主導(dǎo)總體中位隨訪時間。當(dāng)終點被觸發(fā)的時候，歐美患者很可能尚未積累起足夠事件，因此OS數(shù)據(jù)還不夠成熟，也會表現(xiàn)得不穩(wěn)定。

至于Summit為什么明知道FDA更看重美國患者獲益卻沒能入組更多當(dāng)?shù)鼗颊撸?/strong>行業(yè)內(nèi)也是眾說紛紜。有聲音認(rèn)為Summit體量不如老牌MNC，還是“缺錢”；但也有一些聲音認(rèn)為，一家公司應(yīng)該不會在自家的核心產(chǎn)品上短斤少兩，認(rèn)為“橋接設(shè)計與資金妥協(xié)的相關(guān)性不大”。

“其實我能理解。招募有困難，人數(shù)再增加臨床階段負(fù)擔(dān)太重了，而且競爭也很激烈。想盡快拿到數(shù)據(jù)上市?！鄙鲜鲂袠I(yè)人士說到。

OS還是沒達(dá)到統(tǒng)計學(xué)顯著值，會影響在美上市嗎？

這不是第一次HARMONi數(shù)據(jù)公開，也不是第一次引來市場質(zhì)疑和股價震動了。

2024年5月，HARMONi-A的三期臨床結(jié)果公布，盡管OS達(dá)到統(tǒng)計學(xué)顯著值，仍被解讀為不及二期數(shù)據(jù)、不及競爭對手的同類產(chǎn)品及同適應(yīng)證產(chǎn)品，盤中一度跌44%。

2025年5月，HARMONi臨床三期的主要分析結(jié)果已公布，OS未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)顯著值，消息公布后的一個工作日，康方股價跌去10.5%，Summit則連續(xù)兩日跌超30%。

而這一次，Summit公布的是5月份的主要分析結(jié)果之后，HARMONi的又一個隨訪結(jié)果，雖然結(jié)果顯示OS HR有所改善（0.78，低于主要分析結(jié)果的0.79），但市場仍不買單。

最大的原因，可能是即便OS HR改善，OS卻仍沒有達(dá)到統(tǒng)計學(xué)的顯著值。此前公布的數(shù)據(jù)顯示，依沃西聯(lián)合化療組OS HR的p值（假設(shè)新藥無效的情況下，這樣結(jié)果的概率是多少，越小越好）為0.057，而統(tǒng)計學(xué)顯著性標(biāo)準(zhǔn)是0.0448。

第二個原因是，盡管PFS結(jié)果優(yōu)異，但在這次隨訪結(jié)果中，PFS HR是0.57，其中歐洲和北美組的PFS HR是0.67，中國的PFS HR是0.55，二者差異較大。而中國組患者數(shù)量273名，占所有患者的62%。

而且，如今單憑PFS數(shù)據(jù)已經(jīng)很難贏得醫(yī)生們的心。一名相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜姨岬剑哼@只要涉及治療失敗或耐藥性問題。“雖然治療在早期有效，能夠延長PFS，但隨著治療時間的延長，患者可能會發(fā)展耐藥性，導(dǎo)致腫瘤最終復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，OS并沒太久。”

他隨后舉了HER2陽性乳腺癌的例子：雖然抗HER2治療能夠顯著提高PFS，但當(dāng)治療結(jié)束或耐藥發(fā)生時，OS的改善則較為有限，因為即便初期反應(yīng)良好，腫瘤仍可能通過其他途徑復(fù)發(fā)。

市場有聲音，依沃西該適應(yīng)證的OS未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)顯著值，而且以大部分是中國患者數(shù)據(jù)的PFS結(jié)果，能否在FDA獲批？

值得注意的是，盡管沒有達(dá)到OS統(tǒng)計學(xué)顯著值，在該適應(yīng)證上，依沃西目前仍然是臨床數(shù)據(jù)最好的藥物。此前，沒有一款被FDA批準(zhǔn)上市的該適應(yīng)證藥物取得OS統(tǒng)計學(xué)顯著值。依沃西也以PFS 為主要終點，OS是次要終點。

而且，雖然歐洲、北美組和中國組的PFS HR存在差異，但二者已是相當(dāng)優(yōu)異的結(jié)果。這次歐洲、北美組的中位隨訪時間僅為9.2個月，中國組的則是32.7個月。隨著時間的推移，PFS的結(jié)果還可能繼續(xù)改進(jìn)。

盡管如此，外界仍然存在依沃西在美國上市的前景表示懷疑的聲音：就在不久前的8月底，F(xiàn)DA發(fā)布了《癌癥臨床試驗中總生存期評估新指南草案》，強(qiáng)調(diào)了OS的重要性：在可行情況下，OS要作為臨床試驗主要終點；即便OS不作為主要終點，藥企也必須收集并提交生存相關(guān)數(shù)據(jù)，以支撐藥物安全性與療效的最終評價。

一位專家表示，“2022年是FDA的橋接政策寬松期，但是到了2025年新草案要求升級，OS需跨區(qū)域一致的新規(guī)，數(shù)據(jù)分裂是一個軟肋?！?/p>

此前5月，Summit方面已表示將考量提交依沃西該適應(yīng)證BLA（生物制品許可申請）的時機(jī)，因為FDA向他們指出，需要有統(tǒng)計學(xué)上顯著的OS獲益才能支持該申請獲批。

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“換一家公司或許就好了”？

“如果這個藥換一個買方，可能現(xiàn)在是另一個結(jié)果?！鄙鲜鲂袠I(yè)人士感嘆道。

遙想當(dāng)年，康方和Summit的一紙價值50億美元的聯(lián)姻振奮了整個生物制藥界，刷新了當(dāng)時的中國創(chuàng)新藥出海記錄，成為無數(shù)biotech觀摩的樣板；而現(xiàn)在，交易之下潛藏的問題開始慢慢暴露出來。

一名對Summit關(guān)注較多的產(chǎn)業(yè)人士提到，這家公司的戰(zhàn)略往往過于激進(jìn)。“北美那么少的占比應(yīng)該屬于戰(zhàn)略失誤。主要還是存在僥幸心理?！彼f，“資本那邊可能要求高貼現(xiàn)，或許只能選擇激進(jìn)策略?！?/p>

另一位專家認(rèn)為，Summit跨國管理能力弱于大的MNC。

前述行業(yè)人士也提到，F(xiàn)DA那邊監(jiān)管口徑的變化是很難捉摸?！耙粋€項目時間跨度幾年，早期溝通的時候和后面申報的時候可能換了人，疊加一些場外因素，行與不行有時候很微妙。”這就導(dǎo)致不少像Summit一樣的公司想要賭一把，賭的就是藥品上市的時候政策正好出于寬松期。

不僅是在歐美患者配比上，HARMONi的其它一些方面也體現(xiàn)出了“省錢“、”省工期“的特點。之所以橋接中國HARMONi-2數(shù)據(jù)，就是因為這樣可以節(jié)省2-3年研發(fā)周期，但是代價也明顯：那就是會造成橋接人群的異質(zhì)性風(fēng)險。

然而，最讓人擔(dān)憂的是，不論Summit究竟最后是否能賭贏，臨床過程中的一些操作和結(jié)果，可能會無形中拉低了“中國數(shù)據(jù)“近期好不容易提升起來的可信度。

上述行業(yè)人士提到，和Summit類似“接棒“中國數(shù)據(jù)的BD都容易產(chǎn)生戰(zhàn)略上的失誤。如果一開始中國還沒做，跟全球同步開發(fā)，會容易規(guī)劃一些。中國做了，海外接著做，本身底盤在那里，那就會面臨很多抉擇。現(xiàn)在很多都是中美歐澳多地一起開發(fā)，為了避免類似問題，從1期就開始了?！?/p>

因此他建議，一些想要把資產(chǎn)BD出去的公司，可以考慮在早期開發(fā)階段就做全球數(shù)據(jù)?！半m然成本上去了，但后面的BD 和開發(fā)隱患就會少一些?！?/p>

“當(dāng)然，最關(guān)鍵的啟示還有一條：不管錢給多少，終究是要找靠譜的、懂臨床的買方。”這位專家最后補(bǔ)充道。

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李昀：liyun9040820

韋曉寧：MoriW1995