撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

胰腺疾病，包括胰腺癌、胰腺炎以及糖尿病等，一直是醫(yī)學界的難題。全球有超過 8 億人受其困擾，而傳統(tǒng)治療方法往往效果有限，主要原因在于藥物難以精準到達胰腺組織。

因此，實現胰腺靶向給藥，將是胰腺疾病治療領域的一個重大突破。

2026 年 2 月 25 日，清華大學喻國燦、浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院梁廷波、章琦等人在國際頂尖學術期刊Nature上發(fā)表了題為：Pancreatic-targeted lipid nanoparticles based on organ capsule filtration 的研究論文。

該研究確定了一個明確且通用的胰腺選擇性遞送原則，并提出了一種用于mRNA 遞送的胰腺靶向脂質納米顆粒——AH-LNP（A和H分別代表精氨酸和組氨酸修飾）。 AH-LNP 與蛋白質組裝后體積增大，這有利于通過膠囊過濾實現胰腺選擇性蓄積以及受體介導的內吞作用，從而增強其對胰腺的靶向能力。

AH-LNP 能夠遞送 Cas9 mRNA 和 sgRNA，實現胰腺內精準高效的基因編輯，在自身免疫性胰腺疾病的治療方面展現出巨大潛力。此外，在多種胰腺癌模型中，AH-LNP 向胰腺靶向遞送編碼治療性細胞因子的 mRNA 與癌癥疫苗或 CAR-T 細胞療法聯合使用時，顯示出更優(yōu)的抗癌療效。研究團隊進一步在包括非人靈長類動物在內的多種動物模型中驗證了 AH-LNP 的安全性及胰腺 mRNA 遞送情況，展現出良好的臨床轉化前景。

該研究突顯了這種靶向胰腺的機制以及由此衍生的脂質納米顆粒（LNP）平臺的變革潛力，為開發(fā)針對各種胰腺疾病的精準療法開辟了新道路。

胰腺靶向遞送的通用機制

人體腹腔內的器官大多被致密的結締組織囊包裹，這些囊就像一層“防護罩”，能夠過濾掉較大的顆粒。

而胰腺卻只有一層薄薄的結締組織，沒有這樣的致密囊結構。這意味著，當納米顆粒通過腹腔注射進入體內時，較大尺寸的顆粒會被其他器官的囊結構過濾掉，反而更容易在胰腺中積累。

在這項新研究中，研究團隊描述了一種靶向胰腺的通用遞送機制——囊濾介導的胰腺靶向（capsule-filter-mediated pancreatic-targeted，CAMP），這是一種基于尺寸的過濾過程——直徑約 300 納米的大尺寸脂質納米顆粒（LNP）在腹腔注射后，顯示出明顯的胰腺選擇性積累。基于此，研究團隊通過氨基酸修飾對 LNP 進行調節(jié)，并確定了最佳配方——AH-LNP，其包含精氨酸（Arginine）和組氨酸（Histidine）修飾的可電離化脂質，該配方能與腹腔內蛋白質結合，通過 CAMP 機制實現在胰腺的積累。

智能設計的“雙重機制”

僅僅在胰腺中積累還不夠，脂質納米顆粒還需要被胰腺細胞有效攝取并在細胞內釋放其攜帶的治療性 mRNA 分子。研究團隊通過巧妙的分子設計，為AH-LNP賦予了第二重能力——VLDL 受體介導的胰腺攝取。

LNP 表面修飾了精氨酸和組氨酸，這些氨基酸能夠與腹腔內的蛋白質結合，形成大尺寸的LNP-蛋白質組裝體。這些組裝體不僅因為尺寸增大而有利于通過 CAMP 機制在胰腺中積累，還能被胰腺細胞表面的 VLDL 受體識別，從而進入胰腺細胞。

蛋白質組學分析顯示，AH-LNP 表面富集了大量極低密度脂蛋白相關蛋白，例如 APOA-V、APOB-100、APOC-I 等。這些蛋白質通常存在于 VLDL 中，而 VLDL 是人體內天然存在的脂質載體。

跨物種驗證的卓越效果

為了驗證 AH-LNP 的臨床潛力，研究團隊在多種動物模型中進行了測試，包括大鼠、兔子、比格犬、巴馬小型豬，以及非人靈長類動物。

在所有測試物種中，AH-LNP 都表現出近 90% 的生物發(fā)光信號集中在胰腺中，而肝臟表達極低。相比之下，臨床常用的 ALC-0315-LNP 主要在肝臟積累。

在非人靈長類動物中，使用 PET-CT 成像技術進一步證實了 AH-LNP 的胰腺選擇性。89Zr 標記的 AH-LNP 在胰腺中的積累量是傳統(tǒng) LNP 的 548.2 倍，這一結果令人印象深刻。

基因編輯的長期效果

研究團隊將 CRISPR-Cas9 基因編輯系統(tǒng)（Cas9 mRNA 和 sgRNA）封裝在 AH-LNP 中，用于下調非肥胖糖尿病小鼠的 MHC-I 水平，這些小鼠會自發(fā)發(fā)展為胰島炎，激活細胞毒性 T 淋巴細胞破壞胰腺 β 細胞，最終導致糖尿病。

實驗結果顯示，AH-LNP 能夠實現長期且高效的基因編輯。在治療 180 天后，AH-LNP 治療組仍保持 89.9% 的 MHC-I 下調水平，而傳統(tǒng)的 DOTAP-LNP 治療組僅保留 21.5% 的下調效果。

更令人振奮的是，AH-LNP 治療組胰腺中 T 淋巴細胞的浸潤明顯減少，，這表明長期下調 MHC-I 水平可能減緩自身免疫性胰腺疾病的進展。

癌癥治療的協同增效

除了基因編輯外，研究團隊還探索了 AH-LNP 在胰腺癌治療中的應用。研究團隊將編碼治療性免疫調控因子（IL-2）的mRNA通過 AH-LNP 遞送到胰腺，并與癌癥疫苗或CAR-T 細胞療法相聯合使用。

在多種胰腺癌模型中，這種聯合療法表現出卓越的抗腫瘤效果。AH-LNP 能夠精準將 IL-2 mRNA 遞送到腫瘤微環(huán)境中，增強免疫細胞對癌細胞的識別和攻擊能力。

總的來說，該研究發(fā)現了胰腺靶向遞送的通用機制——CAMP 機制，并開發(fā)了基于這一機制的 LNP 平臺，為開發(fā)針對多種胰腺疾?。ɡ缫认侔⒆陨砻庖咝砸认傺?、糖尿病等）的精準療法開辟了新道路。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10158-7