（來源：麻省理工科技評論）

工業(yè)酵母是蛋白質生產(chǎn)領域的主力軍，廣泛用于疫苗、生物制藥及其他有用化合物的制造。在一項新研究中，MIT 化學工程師借助 AI 優(yōu)化了新型蛋白質生產(chǎn)工藝的開發(fā)流程，有望降低這類藥物的整體開發(fā)和生產(chǎn)成本。

研究團隊利用大語言模型（LLM）分析了工業(yè)酵母卡氏酵母（Komagataella phaffii）的遺傳密碼，重點考察了其所使用的密碼子。密碼子是由三個堿基組成的 DNA 序列，用于編碼特定氨基酸，每種氨基酸可由多種密碼子編碼，且不同生物體的密碼子使用規(guī)律各不相同。

MIT 團隊開發(fā)的新模型學習了卡氏酵母的密碼子使用規(guī)律，并據(jù)此預測哪些密碼子最適合生產(chǎn)特定蛋白質。研究人員借助這一方法，成功提升了酵母生產(chǎn)六種不同蛋白質的效率，包括人類生長激素和一種用于治療癌癥的單克隆抗體。

“擁有能夠持續(xù)表現(xiàn)穩(wěn)定的預測工具，對于縮短從創(chuàng)意到投產(chǎn)的時間至關重要。消除不確定性，歸根結底就是節(jié)省時間和金錢，”MIT 化學工程系雷蒙德·A．與海倫·E．圣－洛朗講席教授、科赫綜合癌癥研究所成員、MIT 新制造業(yè)計劃（MIT INM）聯(lián)合學術主任 J．克里斯托弗·洛夫（J．Christopher Love）說。

洛夫是這項新研究的通訊作者，論文本周發(fā)表于《美國國家科學院院刊》。MIT 前博士后哈里尼·納拉亞南（Harini Narayanan）為論文第一作者。

卡氏酵母和釀酒酵母（Saccharomyces cerevisiae，即面包酵母）是生物制藥行業(yè)的核心生產(chǎn)平臺，每年生產(chǎn)數(shù)十億美元規(guī)模的蛋白質藥物和疫苗。

研究人員在對酵母進行工業(yè)蛋白質生產(chǎn)改造時，需從其他生物體中提取目標基因（如胰島素基因），并對其進行改造，使酵母能夠大量表達該蛋白質。這一過程涉及為酵母細胞設計最優(yōu) DNA 序列、將其整合到酵母基因組、制定有利的培養(yǎng)條件，最終純化目標產(chǎn)物等多個環(huán)節(jié)。

對于新型生物制品藥物而言，這類大型復雜藥物由活體生物產(chǎn)生，上述開發(fā)流程可能占藥物商業(yè)化總成本的 15％ 至 20％。

“目前，這些步驟全部依賴繁瑣的實驗操作，”洛夫說，“我們一直在思考：能否將機器學習領域涌現(xiàn)的新理念引入進來，使這一流程的各個環(huán)節(jié)更加可靠、更易預測�！�

在這項研究中，研究人員嘗試優(yōu)化目標蛋白質基因的 DNA 密碼子序列。自然界中存在 20 種氨基酸，但密碼子序列多達 64 種，因此大多數(shù)氨基酸可由不止一種密碼子編碼。每個密碼子對應一種特定的轉運 RNA（tRNA）分子，負責將相應氨基酸攜帶至核糖體，氨基酸在那里被串聯(lián)合成蛋白質。

不同生物體使用各類密碼子的頻率不同。工程蛋白質的設計者通常會選擇宿主生物體中出現(xiàn)頻率最高的密碼子，以優(yōu)化目標蛋白質的生產(chǎn)效率。然而，這種做法未必能獲得最佳結果。例如，如果始終使用同一種密碼子編碼精氨酸，細胞內(nèi)對應的 tRNA 分子可能會出現(xiàn)供應不足。

為采取更精細化的優(yōu)化策略，MIT 團隊引入了一種編碼器－解碼器架構的大語言模型。研究人員用該模型分析 DNA 序列，學習特定基因中密碼子的使用規(guī)律，而非分析文本。

訓練數(shù)據(jù)來自美國國家生物技術信息中心的公開數(shù)據(jù)集，涵蓋卡氏酵母天然產(chǎn)生的約 5000 種蛋白質的氨基酸序列及對應 DNA 序列。

“模型學習的是這些密碼子使用方式的語法或語言規(guī)則，”洛夫說，“它不僅考慮了相鄰密碼子之間的關系，還捕捉了密碼子之間的長程關聯(lián)。”

完成訓練后，研究人員讓模型對六種蛋白質的密碼子序列進行優(yōu)化，包括人類生長激素、人血清白蛋白，以及用于治療癌癥的單克隆抗體曲妥珠單抗。

研究團隊還使用四種市售密碼子優(yōu)化工具生成了上述蛋白質的優(yōu)化序列，并將所有序列分別導入卡氏酵母細胞，測量各序列對目標蛋白質的產(chǎn)量貢獻。結果顯示，六種蛋白質中有五種的最優(yōu)序列來自 MIT 新模型，另一種中 MIT 模型排名第二。

“我們確保涵蓋了密碼子優(yōu)化的多種不同方法論，并與我們的方案進行了基準比較，”納拉亞南說，“通過實驗對比，我們證明了我們的方法優(yōu)于其他方案�！�

卡氏酵母原名畢赤酵母（Pichia pastoris），用于生產(chǎn)數(shù)十種商業(yè)產(chǎn)品，包括胰島素、乙型肝炎疫苗，以及一種用于治療慢性偏頭痛的單克隆抗體，還被用于生產(chǎn)添加至食品中的營養(yǎng)物質，如血紅蛋白。

洛夫實驗室的研究人員已開始使用這一新模型優(yōu)化卡氏酵母的目標蛋白質，并已將代碼公開，供其他研究人員用于卡氏酵母或其他生物體的相關研究。

研究團隊還在包括人類和牛在內(nèi)的不同物種數(shù)據(jù)集上測試了這一方法。各物種模型生成的預測結果各不相同，表明需要針對不同物種建立專屬模型，才能有效優(yōu)化目標蛋白質的密碼子。

通過深入分析模型的內(nèi)部工作機制，研究人員發(fā)現(xiàn)，模型似乎自主習得了基因組運作的部分生物學原理，包括一些研究人員并未主動教授的內(nèi)容。例如，模型學會了避免引入負性重復元件，即可能抑制附近基因表達的 DNA 序列；同時還學會了根據(jù)疏水性和親水性等特征對氨基酸進行歸類。

“它不僅學習了這種語言，還通過生物物理和生物化學特征對其進行了情境化理解。這讓我們更加確信，模型學到的是真正有意義的內(nèi)容，而非僅僅在優(yōu)化我們交給它的任務，”洛夫說。

https://news.mit.edu/2026/new-ai-model-could-cut-costs-developing-protein-drugs-0216