撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

糖酵解是將葡萄糖轉(zhuǎn)化為丙酮酸的一個(gè)核心代謝途徑。盡管丙酮酸已被充分證明是糖酵解的關(guān)鍵和終端代謝產(chǎn)物，在能量生成和生物合成方面都發(fā)揮著重要作用，但其非代謝功能仍未被探索。

2026 年 2 月 27 日，電子科技大學(xué)/四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院鄭慧教授團(tuán)隊(duì)（左宜波為論文第一作者）在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Cell上發(fā)表了題為：Pyruvate is a natural suppressor of interferon signaling by inducing STAT1 protein pyruvylation 的研究論文。

該研究首次發(fā)現(xiàn)了一種全新的蛋白質(zhì)翻譯后修飾類型——蛋白質(zhì)丙酮酸化（Pyruvylation），揭示了高血糖上調(diào)的糖酵解通過其終產(chǎn)物丙酮酸誘導(dǎo)STAT1在第 201 位賴氨酸（K201）位點(diǎn)發(fā)生丙酮酸化修飾，抑制 I 型干擾素（IFN-I）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和抗病毒免疫活性。更重要的是，該研究還證實(shí)了高血糖會(huì)促進(jìn) STAT1 的丙酮酸化修飾，并削弱人類對(duì)病毒感染或 IFN-I 治療的免疫反應(yīng)，從而揭開了高血糖削弱抗病毒免疫的謎團(tuán)。

該研究發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)丙酮酸化修飾，揭示了代謝物丙酮酸的一種非代謝功能，并闡明了高血糖如何通過丙酮酸損害 I 型干擾素的抗病毒免疫，為提高 I 型干擾素免疫活性以預(yù)防和治療病毒感染提供了策略。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

• 丙酮酸是 I 型干擾素免疫活性的天然抑制劑；

• PKM2 和丙酮酸促進(jìn) STAT1 在第 201 位賴氨酸位點(diǎn)的丙酮酸化修飾；

• STAT1 丙酮酸化修飾抑制了 STAT1-STAT2 結(jié)合及 I 型干擾素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)；

• 抑制 STAT1 丙酮酸化修飾可增強(qiáng)體內(nèi)抗病毒免疫反應(yīng)。

代謝與免疫的意外邂逅

糖酵解是細(xì)胞能量代謝的核心途徑，葡萄糖經(jīng)過一系列反應(yīng)最終生成丙酮酸。長(zhǎng)期以來，丙酮酸被認(rèn)為主要參與能量產(chǎn)生和生物合成，但其非代謝功能一直是個(gè)未解之謎。

與此同時(shí)，I 型干擾素（IFN-I）信號(hào)通路是機(jī)體抗病毒免疫的第一道防線。當(dāng)病毒入侵時(shí)，細(xì)胞會(huì)分泌干擾素，激活 JAK-STAT 信號(hào)通路，最終啟動(dòng)數(shù)百個(gè)干擾素刺激基因（ISG）的表達(dá)，形成強(qiáng)大的防御網(wǎng)絡(luò)。

臨床觀察發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者感染新冠病毒等病毒時(shí)，往往病情更重、恢復(fù)更慢。高血糖環(huán)境與抗病毒免疫力下降之間是否存在直接聯(lián)系？這正是研究團(tuán)隊(duì)想要解答的問題。

驚人的發(fā)現(xiàn)：丙酮酸給 STAT1 蛋白“戴帽子”

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)——

1、高血糖抑制干擾素信號(hào)

RNA 測(cè)序分析顯示，高葡萄糖條件下，糖酵解通路被激活的同時(shí)，I 型干擾素信號(hào)通路受到顯著抑制。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)表明，丙酮酸激酶 M2（PKM2）催化產(chǎn)生的丙酮酸是關(guān)鍵抑制分子。

2、全新的蛋白質(zhì)翻譯后修飾

研究團(tuán)隊(duì)利用生物素標(biāo)記的丙酮酸進(jìn)行蛋白質(zhì)譜分析，驚訝地發(fā)現(xiàn)，丙酮酸能夠直接與 STAT1 蛋白共價(jià)結(jié)合。質(zhì)譜檢測(cè)在 STAT1 的第 201 位賴氨酸（K201）位點(diǎn)檢測(cè)到 70.0468 Da 的特征性質(zhì)量偏移，并進(jìn)一步證實(shí)這是一種全新的蛋白質(zhì)翻譯后修飾——蛋白質(zhì)丙酮酸化（Pyruvylation）。

3、機(jī)制解析：空間位阻效應(yīng)

STAT1 的 K201 位點(diǎn)恰好位于其與 STAT2 相互作用的關(guān)鍵區(qū)域。丙酮酸化修飾就像在 STAT1 上安裝了一個(gè)“帽子”，產(chǎn)生的空間位阻效應(yīng)直接阻礙了 STAT1 與 STAT2 的正常結(jié)合。而 STAT1-STAT2 異源二聚體的形成，正是啟動(dòng) I 型干擾素信號(hào)通路、激活下游抗病毒基因表達(dá)的核心步驟。

從小鼠到人類：證據(jù)鏈完整

為了驗(yàn)證這一機(jī)制的重要性，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了 STAT1 K201R（第 201 位賴氨酸替換為精氨酸，從而無法被丙酮酸化修飾）基因敲入小鼠。與野生型小鼠相比，這些突變小鼠在病毒感染或干擾素刺激下，表現(xiàn)出：

• 更強(qiáng)的 STAT1-STAT2 結(jié)合能力；

• 更高的抗病毒基因表達(dá)水平；

• 更低的病毒載量；

• 顯著提高的存活率。

這直接證明了抑制 STAT1 的蛋白質(zhì)丙酮酸化修飾，能夠增強(qiáng)機(jī)體自身的抗病毒免疫防御能力。

更令人信服的是，研究團(tuán)隊(duì)收集了血糖正常和血糖偏高志愿者的外周血單個(gè)核細(xì)胞進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，高血糖個(gè)體的細(xì)胞中，丙酮酸水平、STAT1 蛋白質(zhì)丙酮酸化修飾水平均顯著升高，而干擾素刺激基因的表達(dá)則被削弱。

臨床意義：為高血糖人群帶來新希望

這項(xiàng)研究為理解糖尿病患者等高血糖人群對(duì)病毒感染易感性增加提供了創(chuàng)新性分子解釋——高血糖 → 糖酵解增強(qiáng) → 丙酮酸積累 → STAT1 蛋白質(zhì)丙酮酸化 → 干擾素信號(hào)抑制 → 抗病毒免疫力下降。

這一發(fā)現(xiàn)不僅解釋了臨床現(xiàn)象，更為未來治療指明了新方向，通過干預(yù)丙酮酸代謝或阻斷 STAT1 蛋白質(zhì)丙酮酸化修飾，可能成為增強(qiáng)高血糖人群抗病毒免疫力的新策略。

研究意義：打開蛋白質(zhì)修飾新世界

這項(xiàng)研究的突破性不僅在于揭示了代謝與免疫的新聯(lián)系，更在于發(fā)現(xiàn)了一種全新的蛋白質(zhì)翻譯后修飾類型。

蛋白質(zhì)翻譯后修飾（PTM）調(diào)控蛋白質(zhì)功能的重要方式，常見的包括磷酸化修飾、乙�；揎�、泛素化修飾等等。丙酮酸化修飾的發(fā)現(xiàn)，拓展了我們對(duì)蛋白質(zhì)功能調(diào)控機(jī)制的認(rèn)識(shí)，可能在其他生理病理過程中也發(fā)揮重要作用。

未來展望：精準(zhǔn)免疫調(diào)控的新靶點(diǎn)

鄭慧教授團(tuán)隊(duì)的這項(xiàng)研究開辟了多個(gè)未來研究方向——

1、治療策略開發(fā)：尋找能夠特異性抑制 STAT1 蛋白質(zhì)丙酮酸化修飾的小分子化合物；

2、疾病機(jī)制探索：研究蛋白質(zhì)丙酮酸化在其他疾�。ɡ缱陨砻庖呒膊　┌Y）中的作用；

3、修飾圖譜繪制：系統(tǒng)性鑒定細(xì)胞內(nèi)其他可能發(fā)生丙酮酸化修飾的蛋白質(zhì)。

隨著對(duì)代謝-免疫交互作用的深入理解，我們有望開發(fā)出更精準(zhǔn)的免疫調(diào)控療法，為感染性疾病和代謝性疾病的治療帶來革命性改變。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00110-8