摘要：1975年雜交瘤技術的誕生，開啟了單克隆抗體的新時代。50年間，這項技術從基礎研究工具，逐步發(fā)展為全球獲批212款的主流治療手段，惠及數千萬患者。從鼠源抗體的局限性突破，到人源化雙特異性抗體抗體藥物偶聯物的迭代，再到生物制造與給藥技術的升級，單克隆抗體的進化從未停止。如今AI賦能抗體設計，口服、中樞遞送等新方向探索，讓這款療法的未來充滿更多可能。

一、一次實驗室突破，開啟50年的療愈征程

1975年，K?hler和Milstein在實驗室做出了一個改變醫(yī)學的發(fā)現——雜交瘤技術。簡單說，就是把小鼠免疫后的B細胞和骨髓瘤細胞融合，造出能無限分泌特異性抗體的雜交瘤細胞（圖1a，來源：Nature Reviews Immunology, 2025）。這一發(fā)現直接拿下1984年諾貝爾獎，也讓單克隆抗體從概念變成了可量產的科研工具。最初的鼠源單抗雖能精準結合抗原，但作為藥物的短板很快顯現，免疫原性強、半衰期短、效應功能弱，直到1986年首款鼠源單抗muromonab-CD3獲批，才邁出臨床第一步，而真正的爆發(fā)，還要等上十余年。

圖1從雜交瘤技術到抗體療法的發(fā)展路徑

a為雜交瘤技術制備鼠源單克隆抗體的核心步驟；b為從雜交瘤技術誕生到抗體療法獲批的關鍵環(huán)節(jié)，涵蓋抗體工程、生物制造、臨床研究等多個階段

二、抗體的“改頭換面”，突破鼠源的先天局限

鼠源單抗的臨床短板，逼著科研人員開始給抗體“做改造”。嵌合化是第一步，把鼠源抗體的抗原結合區(qū)嫁接到人源抗體的恒定區(qū)，降低了部分免疫原性。隨后的人源化技術更精細，只保留鼠源抗體的抗原結合環(huán)，其余全部替換成人源序列，這一改造讓抗體的臨床兼容性大幅提升（Box1，來源：Nature Reviews Immunology, 2025）。后來全人源抗體技術出現，通過轉基因小鼠、噬菌體展示等方法，直接獲得全人源序列的抗體，徹底解決了免疫原性問題，2002年獲批的阿達木單抗，就是首款全人源IgG抗體，也成了首款年銷售額超200億美元的抗體藥。

三、212款獲批藥的背后，是療法格局的全面進化

截至2025年5月，全球獲批的抗體治療藥物已達212款，這個數字還在以每年至少18款的速度增長（圖2a，來源：Nature Reviews Immunology, 2025）。這些藥物不再只是單一的IgG抗體，雙特異性抗體、抗體藥物偶聯物（ADCs）、CAR-T細胞療法等新形式百花齊放。從疾病領域看，腫瘤占比48%，自身免疫性疾病25%，感染、神經、代謝疾病等領域也在不斷拓展（圖2b，來源：Nature Reviews Immunology, 2025）。給藥方式也從最初的靜脈輸注，發(fā)展出皮下注射、玻璃體內注射等多種形式，讓患者的治療體驗大幅提升（圖2d，來源：Nature Reviews Immunology, 2025）。

圖2全球獲批抗體治療藥物的發(fā)展格局

a為不同抗體形式的累計獲批數量；b為抗體療法獲批的疾病領域分布；c為不同制備技術的抗體累計獲批數量；d為抗體療法的給藥途徑分布；e為獲批抗體藥物偶聯物的作用機制與數量；f為獲批雙特異性抗體的結構形式與數量

四、精準靶向的進階，從單一抗體到多元治療體系

抗體療法的魅力，在于對疾病的精準靶向，而這一點在B細胞疾病和HER2+癌癥的治療中體現得淋漓盡致。針對B細胞的CD20靶點，從首款嵌合抗體利妥昔單抗，到糖基化改造的奧濱尤妥珠單抗，再到雙特異性T細胞銜接器、CAR-T細胞、ADCs，形成了多代產品的治療矩陣（圖3，來源：Nature Reviews Immunology, 2025）。HER2+乳腺癌的治療更是如此，曲妥珠單抗開啟靶向時代后，帕妥珠單抗的聯合、ADCs的升級、雙特異性抗體的出現，讓這款癌癥的治療效果不斷突破，甚至能覆蓋HER2低表達的患者（圖4，來源：Nature Reviews Immunology, 2025）。

圖3靶向B細胞的各類抗體治療藥物

涵蓋單克隆抗體、雙特異性抗體、CAR-T細胞、抗體藥物偶聯物等多種形式，標注了各藥物的靶點、結構改造及給藥方式特點

圖4靶向HER2的抗體治療藥物格局

展示了單克隆抗體、雙特異性抗體、抗體藥物偶聯物及聯合制劑的靶點結合特點、結構改造和獲批適應癥

五、給藥的革新，讓治療從“醫(yī)院專屬”變“居家可及”

靜脈輸注是抗體療法最初的給藥方式，雖能保證100%的生物利用度，但每次治療需要數小時，對患者來說既耗時又費力。皮下注射的出現改變了這一現狀，給藥時間縮短到10分鐘內，還能實現居家給藥。為了突破皮下注射的劑量和體積限制，科研人員想出了多種辦法：和透明質酸酶共制劑，把給藥體積從2ml提升到15ml；通過工程改造讓抗體更穩(wěn)定、低黏度，能制備高濃度制劑；甚至改造抗體的Fc區(qū)，延長半衰期，減少給藥頻率（表1，來源：Nature Reviews Immunology, 2025）。如今多款抗體藥已實現皮下給藥，讓治療的便捷性提升了一個臺階。

表1提升抗體皮下遞送效率的核心策略

涵蓋增加給藥體積、提高給藥濃度、降低用藥劑量、提升生物利用度四大方向，及各方向對應的具體技術手段

六、生物制造的升級，撐起抗體藥的量產底氣

抗體藥能從實驗室走向臨床，生物制造的進步功不可沒。最初的CHO細胞培養(yǎng)，抗體滴度只有1-2g/L，如今通過細胞系改造、培養(yǎng)基優(yōu)化、灌流培養(yǎng)等技術，滴度能穩(wěn)定在5-8g/L，部分抗體甚至能突破10g/L（Box2，來源：Nature Reviews Immunology, 2025）。生產設備也從傳統(tǒng)的不銹鋼生物反應器，發(fā)展出一次性設備，降低了污染風險，提升了生產靈活性。連續(xù)加工技術的探索，還讓抗體的生產周期縮短、成本降低，讓更多患者能用上這款療法。

七、未來的方向，從AI設計到全新遞送的無限探索

其實單克隆抗體的進化，從來沒有停下腳步?，F在的科研人員，已經開始用AI設計抗體了，從結構預測到多參數優(yōu)化，AI能讓抗體的研發(fā)效率大幅提升，甚至能設計出自然界不存在的抗體序列。除了AI，條件性抗原結合抗體、IgM/IgA等新型抗體亞型、激動性抗體的探索，都在讓抗體的功能更豐富。而口服抗體、中樞神經系統(tǒng)遞送的研究，更是試圖突破抗體給藥的最后壁壘，讓這款療法能覆蓋更多疾病、更多患者。當然，降低高工程化抗體的免疫原性，仍是未來需要持續(xù)攻克的難題（圖5，來源：Nature Reviews Immunology, 2025）。

八、50年回望，抗體療法的初心與遠方

從1975年雜交瘤技術的實驗室發(fā)現，到如今212款藥物獲批、數千萬患者獲益，單克隆抗體的50年，是基礎研究向臨床轉化的典范。這50年里，我們解決了鼠源抗體的局限，打造了多元的抗體形式，優(yōu)化了給藥和制造技術，讓這款療法從“小眾工具”變成了“主流療法”。某種程度上，抗體療法的進化，也是人類對抗疾病的縮影——從發(fā)現到突破，從優(yōu)化到創(chuàng)新，永遠向著更精準、更便捷、更有效的方向前行。而下一個50年，隨著AI、合成生物學等技術的融合，抗體療法還會帶來更多驚喜。

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