代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝?。∕ASLD）是全球性的緊迫健康問題。細(xì)胞焦亡驅(qū)動(dòng)的炎癥是推動(dòng)單純性脂肪肝向代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）進(jìn)展的關(guān)鍵動(dòng)力。然而，肝內(nèi)這一過程的時(shí)空調(diào)控機(jī)制至今尚未闡明【1, 2】 。

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，炎癥小體的激活主要發(fā)生在免疫吞噬細(xì)胞中，通過識(shí)別病原體相關(guān)模式和危險(xiǎn)相關(guān)模式信號(hào)，介導(dǎo)CASP1活化和下游焦亡反應(yīng)【3, 4】 。然而，近年來越來越多的證據(jù)表明，實(shí)質(zhì)細(xì)胞如肝細(xì)胞中同樣存在炎癥小體的組裝與活化，且可能在代謝性疾病的進(jìn)展中扮演關(guān)鍵角色【5】 。肝細(xì)胞作為肝臟的主要功能單元，其焦亡如何受內(nèi)源性代謝壓力調(diào)控，以及與肝臟免疫微環(huán)境如何交互對(duì)話，尚未得到系統(tǒng)闡明。

近日，中國藥科大學(xué)楊勇/段靜靜團(tuán)隊(duì)圍繞“肝細(xì)胞焦亡與MASH進(jìn)展的關(guān)鍵調(diào)控機(jī)制”展開了系統(tǒng)研究。該研究發(fā)現(xiàn)并驗(yàn)證了PLAGL2作為連接代謝應(yīng)激與炎癥小體活化的關(guān)鍵分子開關(guān)，揭示了以下發(fā)現(xiàn)：1）MASH進(jìn)程中，肝細(xì)胞是率先發(fā)生焦亡的主要細(xì)胞類型，且在此過程中PLAGL2表達(dá)同步上調(diào)；2）PLAGL2作為一個(gè)分子放大器，通過轉(zhuǎn)錄激活MYD88，級(jí)聯(lián)驅(qū)動(dòng)多種炎癥小體的組裝與活化，將局部的代謝應(yīng)激信號(hào)逐步放大，驅(qū)動(dòng)肝細(xì)胞進(jìn)入不可逆的焦亡風(fēng)暴；3）抑制PLAGL2可通過抑制焦亡并恢復(fù)代謝功能，從而緩解MASH。4）焦亡肝細(xì)胞釋放的IL-1β通過JAK-STAT通路誘導(dǎo)浸潤巨噬細(xì)胞向MASH相關(guān)巨噬細(xì)胞（NAMs）表型轉(zhuǎn)化。相關(guān)研究成果于近日以Hepatocyte PLAGL2 deficiency alleviates MASH through MYD88-licensed inactivation of inflammasome為題發(fā)表在Cell Reports期刊上。

研究人員首先觀察到MASH小鼠模型中，NLR信號(hào)通路顯著富集，焦亡相關(guān)效應(yīng)分子表達(dá)上調(diào)。通過分離不同病理階段的肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞與非實(shí)質(zhì)細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)焦亡信號(hào)最早啟動(dòng)于脂肪變性早期的肝細(xì)胞中，先于免疫細(xì)胞啟動(dòng)的晚期浸潤階段。這些證據(jù)共同表明，MASH進(jìn)程中肝細(xì)胞焦亡具有“時(shí)空特異性啟動(dòng)”特征。此外，研究人員通過組學(xué)鑒定轉(zhuǎn)錄因子PLAGL2在該過程中表達(dá)同步上調(diào)。

為驗(yàn)證PLAGL2與肝細(xì)胞焦亡的關(guān)系，研究人員構(gòu)建了肝細(xì)胞特異性Plagl2敲除小鼠。發(fā)現(xiàn)Plagl2缺失可顯著抑制NLR信號(hào)通路活化，減少CASP1陽性細(xì)胞比例，且敲除組肝細(xì)胞膜表面光滑完整，而對(duì)照組則出現(xiàn)典型的焦亡小孔。表明MASH中肝細(xì)胞焦亡的發(fā)生依賴于PLAGL2的持續(xù)激活。進(jìn)一步篩選鑒定出小分子化合物TML0218，該化合物能直接結(jié)合PLAGL2并抑制肝細(xì)胞焦亡。

在進(jìn)一步探索下游分子機(jī)制時(shí)，研究人員發(fā)現(xiàn)PLAGL2作為轉(zhuǎn)錄因子直接結(jié)合MYD88啟動(dòng)子并激活其轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而啟動(dòng)NF-κB通路，上調(diào)NLRP3、AIM2、NLRC4等炎癥小體表達(dá)，促進(jìn)ASC寡聚化。ASC寡聚化是炎癥小體活化的關(guān)鍵步驟，PLAGL2干預(yù)可顯著減少ASC speck形成。在多種飲食誘導(dǎo)的MASH模型中，Plagl2敲除顯著改善肝臟脂肪變性、氣球樣變和炎癥，恢復(fù)線粒體呼吸功能及肝細(xì)胞核因子Hnf4α等表達(dá)，維持肝細(xì)胞分化與代謝穩(wěn)態(tài)。此外，PLAGL2沉默可重塑肝臟致病微環(huán)境，減少M(fèi)ASH肝臟中巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞的浸潤，尤其是GPNMB+巨噬細(xì)胞形成的“冠樣結(jié)構(gòu)”減少。焦亡肝細(xì)胞通過分泌IL-1β激活巨噬細(xì)胞JAK-STAT通路，誘導(dǎo)MASH相關(guān)巨噬細(xì)胞（NAMs）標(biāo)志物上調(diào)。IL-1β抑制劑Diacerein可阻斷該效應(yīng)。這一發(fā)現(xiàn)將NAMs這一新型巨噬細(xì)胞亞群與肝細(xì)胞焦亡緊密關(guān)聯(lián)，闡明了其在MASH進(jìn)程中的激活機(jī)制，并證實(shí)了IL-1β在PLAGL2調(diào)控的肝-免疫對(duì)話中發(fā)揮著核心信使作用。

本研究系統(tǒng)揭示了MASH進(jìn)程中肝細(xì)胞焦亡的一條關(guān)鍵的“代謝-免疫”的正反饋通路：代謝應(yīng)激下肝細(xì)胞中PLAGL2表達(dá)上調(diào)；PLAGL2作為轉(zhuǎn)錄因子直接激活MYD88轉(zhuǎn)錄；MYD88通過NF-κB通路促進(jìn)多種炎癥小體的組裝與活化；活化的炎癥小體驅(qū)動(dòng)CASP1介導(dǎo)的焦亡，導(dǎo)致肝細(xì)胞膜穿孔、內(nèi)容物釋放；焦亡肝細(xì)胞隨之喪失正常的代謝功能，細(xì)胞穩(wěn)態(tài)被破壞，脂質(zhì)代謝能力顯著下降，進(jìn)而導(dǎo)致脂質(zhì)在肝細(xì)胞內(nèi)異常累積；同時(shí)，焦亡肝細(xì)胞釋放的IL-1β通過JAK-STAT通路誘導(dǎo)浸潤巨噬細(xì)胞向NAMs表型轉(zhuǎn)化；NAMs進(jìn)一步加劇肝臟炎癥和損傷。這一發(fā)現(xiàn)不僅為闡釋MASH進(jìn)展的分子機(jī)制提供了新視角，也提示“PLAGL2-MYD88”軸或可作為干預(yù)MASH的潛在治療靶點(diǎn)。

楊勇團(tuán)隊(duì)提出了MASH治療的“多靶點(diǎn)協(xié)同”理念：針對(duì)肝細(xì)胞代謝紊亂（如ACSL4介導(dǎo)的脂質(zhì)代謝異常）與肝細(xì)胞損傷（如OTC缺乏導(dǎo)致的線粒體功能障礙及PLAGL2驅(qū)動(dòng)的焦亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)）進(jìn)行多維度上游干預(yù)，同時(shí)阻斷損傷信號(hào)向免疫微環(huán)境的傳遞，從而實(shí)現(xiàn)從代謝修復(fù)到抗炎抗纖維化的全鏈條治療。這一理念不僅深化了對(duì)MASH發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)，也為開發(fā)新型聯(lián)合治療方案指明了方向。

原文鏈接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(26)00020-3

制版人：十一

參考文獻(xiàn)

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