撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH），是代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病（MASLD）進(jìn)展至終末期肝病的重要階段，其在全球范圍內(nèi)的患病率正在持續(xù)上升，

對(duì)全球公眾健康構(gòu)成日益嚴(yán)重的威脅，但其治療選擇非常有限。

2026 年 2 月 18 日，武漢大學(xué)宋保亮院士團(tuán)隊(duì)聯(lián)合上?？萍即髮W(xué)戚煒團(tuán)隊(duì)（武漢大學(xué)博士后席悅為論文第一作者），在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊Nature上發(fā)表題為：RYK is a GPNMB receptor that drives MASH 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新型GPNMB-RYK配體-受體通路介導(dǎo)MASH的發(fā)生發(fā)展，GPNMB 蛋白被切割后分泌到細(xì)胞外的GPNMB 胞外結(jié)構(gòu)域（G-ECD）與肝細(xì)胞表面的RYK受體結(jié)合，促進(jìn)肝臟的脂肪攝取和合成，導(dǎo)致肝臟脂肪堆積和炎癥，最終引發(fā) MASH。研究團(tuán)隊(duì)嘗試了多種靶向該通路的治療方法（包括疫苗、中合抗體、RNA干擾技術(shù)），在臨床前模型中均顯示出良好的預(yù)防和治療效果。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，全身性或在肝細(xì)胞特異性敲除編碼糖蛋白非轉(zhuǎn)移性黑色素瘤蛋白 B（Gpnmb）的基因——該基因在 MASH 中表達(dá)上調(diào)最為顯著——可保護(hù)小鼠免受飲食誘導(dǎo)的 MASH。

值得注意的是，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，MASH 的進(jìn)展是由分泌型GPNMB 胞外結(jié)構(gòu)域（G-ECD）驅(qū)動(dòng)的，而非全長(zhǎng)的 GPNMB。人類 MASH 患者血清中 G-ECD 水平與疾病嚴(yán)重程度呈強(qiáng)正相關(guān)。

通過(guò)無(wú)偏篩選細(xì)胞表面展示的跨膜蛋白文庫(kù)，研究團(tuán)隊(duì)確定了受體酪氨酸激酶（RYK）相關(guān)蛋白為 G-ECD 的功能性受體。肝細(xì)胞特異性

Ryk

從機(jī)制上來(lái)說(shuō)，G-ECD 與 RYK 的結(jié)合激活了 ERK1/2 信號(hào)通路，從而導(dǎo)致 PPARγ-CD36 和 SREBP1C 通路的轉(zhuǎn)錄激活，促進(jìn)肝臟脂質(zhì)攝取和脂質(zhì)生成。

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步證實(shí)，靶向 GPNMB–RYK 信號(hào)軸的多種治療策略——包括 G-ECD 疫苗、AAV 遞送的shRNA、中和抗體以及 GalNAC-siRNA，在臨床前模型中均有效預(yù)防和治療了 MASH。

總的來(lái)說(shuō)，這些研究結(jié)果表明，GPNMB–RYK 信號(hào)軸是一種新的致病性配體-受體通路，也是 MASH 的一個(gè)有前景的治療靶點(diǎn)。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10160-z