肌少癥（ Sarcopenia ）及惡病質(zhì)相關(guān)骨骼肌萎縮是腫瘤、慢性炎癥和衰老過(guò)程中導(dǎo)致功能衰退和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加的重要原因。然而，目前針對(duì)惡病質(zhì) - 肌少癥的有效干預(yù)措施仍然極為有限，其背后的分子機(jī)制尚未完全闡明，嚴(yán)重制約了臨床治療的轉(zhuǎn)化進(jìn)展。

近日， 南昌大學(xué)、北京積水潭醫(yī)院貴州醫(yī)院、貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院與中國(guó)科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所 等多家單位 的聯(lián)合研究團(tuán)隊(duì)在肌少癥領(lǐng)域的國(guó)際期刊

Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle

首先，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)轉(zhuǎn)錄組分析，發(fā)現(xiàn)三種不同的惡病質(zhì)模型中，骨骼肌組織顯著富集了與 炎癥 相關(guān)的 NF- κB 通路 、 細(xì)胞因子受體相互作用 等關(guān)鍵通路，以及與蛋白降解相關(guān)的 蛋白酶體 、 自噬 - 溶酶體 等通路。進(jìn)一步的 ssGSEA 和 qPCR 分析證實(shí)， TLR4 及其下游關(guān)鍵基因 Cd14 和 Irak4 在模型組中顯著上調(diào)，提示 TLR4 可能是惡病質(zhì)引起肌肉萎縮的關(guān)鍵介質(zhì)。

接著，研究者通過(guò)體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了 OH-CATH30 在逆轉(zhuǎn)肌管萎縮方面的有效性，發(fā)現(xiàn)其靶向抑制 TLR4 ，并能夠顯著改善肌肉細(xì)胞的形態(tài)與功能。在 TNF-α 、 4T1 上清液或 順鉑誘導(dǎo)的 C2C12 細(xì)胞模型中， OH-CATH30 展現(xiàn)出劑量依賴(lài)性地提高肌肉特異性蛋白 MyHC 水平并增大肌管直徑；西方 blot 顯示其顯著下調(diào) TLR4 的表達(dá)，證實(shí)了其通過(guò)抑制 TLR4 來(lái)阻斷肌管萎縮的機(jī)制。

在體內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中， OH-CATH30 顯著改善了三種惡病質(zhì)模型中肌肉損傷和功能衰退。在 LPS 、 4T1 、順鉑誘導(dǎo)的惡病質(zhì)小鼠中， OH-CATH30 處理組小鼠體重下降顯著減緩，食物攝入恢復(fù)，握力提高， SOL 和 GA 等骨骼肌重量增加，肌纖維橫截面積（ CSA ）也得到了顯著擴(kuò)展，且這些效應(yīng)均不影響腫瘤生長(zhǎng)，表明該干預(yù)具有廣譜的治療潛力。 進(jìn)一步的機(jī)制分析表明， OH-CATH30 通過(guò)抑制 TLR4 信號(hào)通路，減少了炎癥反應(yīng)并抑制了肌肉蛋白降解。轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)證實(shí)， OH-CATH30 下調(diào)了多種與炎癥相關(guān)的通路（如 TLR 和 TNF 通路）和蛋白降解通路基因的表達(dá)，同時(shí)上調(diào)了代謝相關(guān)通路基因。在 4T1 惡病質(zhì)小鼠模型中， qPCR 檢測(cè)驗(yàn)證了 OH-CATH30 降低了 Il6 、 Mstn 等炎癥相關(guān)基因及 Trim63 、 Fbxo32 等降解基因的表達(dá)， ELISA 顯示血清中的 IL-6 水平顯著降低， Western blot 進(jìn)一步證實(shí)了 Atrogin-1 和 LC3II 的下調(diào)，且 TLR4 蛋白水平降低。

該研究系統(tǒng)揭示了天然抗菌肽 OH-CATH30 在惡病質(zhì) - 肌少癥中的保護(hù)作用及分子機(jī)制，不僅拓展了抗菌肽的生物學(xué)功能認(rèn)知，也為惡病質(zhì)及肌少癥的干預(yù)提供了全新的候選分子和理論依據(jù)。

原文鏈接：https://doi.org/10.1002/jcsm.70195

制版人：十一

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