引言

藥物偶聯(lián)物作為一種有前景的腫瘤靶向細(xì)胞毒性藥物，與經(jīng)典化療藥物相比，具有更高的治療指數(shù)。傳統(tǒng)化療藥物在全身給藥后，通常會(huì)在健康組織（如肝臟和腸道）中積累，而非優(yōu)先定位于癌癥部位，這種腫瘤靶向效率低下往往阻礙了達(dá)到治療活性且安全的劑量方案。通過利用對(duì)腫瘤相關(guān)抗原具有特異性的配體來改善化療藥物的治療窗口，已成為一個(gè)極具潛力的方向。

一、ADC的機(jī)制與設(shè)計(jì)

典型的藥物偶聯(lián)物由三個(gè)關(guān)鍵部分組成：遞送載體、細(xì)胞毒性有效載荷（或稱“彈頭”）以及連接前兩者的連接子?？贵w-藥物偶聯(lián)物是目前最常見的藥物偶聯(lián)物類型。常用的細(xì)胞毒性有效載荷包括微管蛋白抑制劑（如auristatins和maytansinoids）、拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑（如喜樹堿衍生物）以及DNA損傷劑（如calicheamicins）。連接子的選擇對(duì)優(yōu)化系統(tǒng)穩(wěn)定性和有效載荷釋放至關(guān)重要，而藥物-抗體比率也會(huì)影響偶聯(lián)物的療效和安全性。

ADC的作用機(jī)制通?；谇八幖僭O(shè)，即通過癌細(xì)胞的內(nèi)化作用被激活。ADC的內(nèi)化可由抗體部分與其靶標(biāo)的相互作用觸發(fā)，也可通過抗原非依賴性機(jī)制發(fā)生。部分ADC被設(shè)計(jì)為在腫瘤微環(huán)境中釋放其細(xì)胞毒性有效載荷。非內(nèi)化型ADC具有某些優(yōu)勢(shì)，細(xì)胞滲透性藥物（如MMAE和deruxtecan）的細(xì)胞外釋放及其從癌細(xì)胞中擴(kuò)散出來，可以啟動(dòng)“旁觀者效應(yīng)”，即抗原陽性和抗原陰性的腫瘤細(xì)胞均發(fā)生凋亡。盡管某些同時(shí)靶向腫瘤細(xì)胞和TME上抗原的ADC對(duì)表達(dá)靶標(biāo)的腫瘤顯示出更高的療效，但細(xì)胞外抗原提供了獨(dú)特的靶向機(jī)會(huì)，因?yàn)樗鼈兺ǔ１燃?xì)胞靶標(biāo)表達(dá)更豐富且更穩(wěn)定。盡管靶點(diǎn)表達(dá)與腫瘤對(duì)藥物偶聯(lián)物的反應(yīng)之間存在相關(guān)性已得到證實(shí)，但其對(duì)抗原陰性病灶的臨床療效表明，其他作用機(jī)制也可能有助于其抗癌功效，包括有效載荷在腫瘤位點(diǎn)外的釋放以及Fc介導(dǎo)的癌細(xì)胞殺傷。

二、已獲批ADC的發(fā)展歷程

已獲批ADC的演變歷程及其監(jiān)管批準(zhǔn)的歷史，反映了連接子-有效載荷技術(shù)的實(shí)質(zhì)性進(jìn)步，而非選擇了更好的腫瘤相關(guān)抗原。

首個(gè)ADC是gemtuzumab ozogamicin，于2000年獲批用于治療CD33陽性急性髓系白血病，它通過酸不穩(wěn)定性連接子將calicheamicin有效載荷與抗體連接。brentuximab vedotin于2011年獲批，用于治療霍奇金淋巴瘤和系統(tǒng)性間變性大細(xì)胞淋巴瘤，它使用蛋白酶可切割的二肽連接子來釋放微管蛋白抑制劑MMAE。利用曲妥珠單抗的成功，trastuzumab emtansine成為首個(gè)靶向?qū)嶓w瘤的ADC，于2013年獲批作為HER2陽性乳腺癌的二線治療。2017年，inotuzumab ozogamicin獲批用于CD22陽性復(fù)發(fā)或難治性急性淋巴細(xì)胞白血病，將calicheamicin有效載荷的應(yīng)用擴(kuò)展到了Mylotarg最初的適應(yīng)癥之外。

ADC的批準(zhǔn)在2019年加速增長(zhǎng)，三種關(guān)鍵藥物進(jìn)入市場(chǎng)：trastuzumab deruxtecan、polatuzumab vedotin和enfortumab vedotin?；诳笻ER2曲妥珠單抗抗體的Enhertu，通過可切割的四肽連接子遞送拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑deruxtecan，DAR為8。Polivy基于靶向彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤中CD79b的polatuzumab，Padcev基于靶向尿路上皮癌中nectin-4的enfortumab，兩者均通過與Adcetris相同的纈氨酸-瓜氨酸蛋白酶可切割連接子遞送MMAE有效載荷。

Sacituzumab govitecan于2020年獲批用于治療三陰性乳腺癌，它靶向TROP2，并基于可水解的碳酸酯可切割連接子遞送拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑SN-38。Loncastuximab tesirine于2021年獲批用于復(fù)發(fā)或難治性DLBCL，它靶向CD19并使用吡咯苯二氮卓有效載荷，是首個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)的CD19靶向ADC。同樣在2021年獲批的tisotumab vedotin是首個(gè)被授權(quán)用于治療復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的ADC，它靶向組織因子并通過蛋白酶可切割連接子遞送MMAE。Mirvetuximab soravtansine于2022年獲批用于治療鉑類耐藥、高級(jí)別漿液性卵巢癌，它靶向葉酸受體-α并通過可切割的二硫鍵連接子遞送微管蛋白抑制劑ravtansine。

在ADC領(lǐng)域中，安全性仍然是一個(gè)關(guān)鍵考量因素。常見的副作用可能包括中性粒細(xì)胞減少癥、周圍神經(jīng)病變和肝毒性，其中眼毒性尤為顯著。平臺(tái)毒性特征的概念指的是不同ADC產(chǎn)品因攜帶相同的連接子-有效載荷組合而觀察到相似的不良事件。例如，Mylotarg的肝毒性和肝竇阻塞綜合征的不良反應(yīng)也見于遞送相同calicheamicin有效載荷的Besponsa?；诓痪哂信杂^者效應(yīng)的有效載荷的ADC產(chǎn)品（如Kadcyla和Blenrep）也觀察到全身毒性，這可能是由于完整ADC在健康組織中的攝取，而非系統(tǒng)性的有效載荷釋放。連接子化學(xué)、DAR優(yōu)化、小靶向配體的使用以及有效載荷選擇方面的進(jìn)展改善了這些藥物的治療指數(shù)，但對(duì)不良事件的仔細(xì)監(jiān)測(cè)對(duì)于在最大化臨床獲益的同時(shí)降低風(fēng)險(xiǎn)仍然至關(guān)重要。

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三、連接子-有效載荷模塊的選擇

ADC的連接子可以是可切割或不可切割的，其在將細(xì)胞毒性藥物釋放到靶細(xì)胞內(nèi)或TME內(nèi)方面起著關(guān)鍵作用。理想的連接子應(yīng)在循環(huán)中保持穩(wěn)定，直到藥物偶聯(lián)物在腫瘤部位積累，然后在此時(shí)被定量切割，釋放出毒性分子。多種連接子已被探索，包括氧化還原敏感型、pH敏感型、水解酶敏感型和蛋白酶敏感型連接子。

傳統(tǒng)ADC連接子存在局限性。例如，Adcetris是基于纈氨酸-瓜氨酸可切割連接子的最古老的獲批ADC之一。該連接子被描述為在癌細(xì)胞中內(nèi)化后可由組織蛋白酶B切割，但實(shí)踐中，其他蛋白酶（如羧酸酯酶1C）已被確定為負(fù)責(zé)激活基于該連接子的藥物偶聯(lián)物。其中一些蛋白酶僅在小鼠中表達(dá)，從而混淆了臨床前模型中觀察到的毒性和療效的意義。對(duì)于新舊ADC在患者中的切割機(jī)制，仍有許多需要了解。識(shí)別那些真正在癌癥部位選擇性被激活的連接子，是該領(lǐng)域的主要挑戰(zhàn)之一。

新的蛋白酶可切割連接子正在被探索。腫瘤中已鑒定出幾種特異性表達(dá)的蛋白酶。腫瘤基質(zhì)富含能夠降解健康基質(zhì)的蛋白酶，這些蛋白酶可被視為藥物偶聯(lián)物中智能連接子的觸發(fā)因素。例如，基于甘氨酸-脯氨酸的連接子在基于抗體和小分子的構(gòu)建體中，介導(dǎo)了最高和最選擇性的MMAE在腫瘤部位的釋放。預(yù)計(jì)TME中的其他蛋白酶也將適用于誘導(dǎo)有效的連接子切割。

pH敏感型和點(diǎn)擊釋放型連接子也是研究的方向。Mylotarg是基于pH可切割連接子的獲批ADC的一個(gè)例子，但其在循環(huán)中的穩(wěn)定性低于基于蛋白酶可切割連接子的其他ADC。能夠快速在癌癥部位積累的腫瘤靶向分子（如肽和小有機(jī)配體），為使用更不穩(wěn)定的連接子（否則無法用于基于抗體的構(gòu)建體）開辟了新的機(jī)會(huì)。點(diǎn)擊釋放概念由Tagworks公司開創(chuàng)，該公司投資于基于抗體片段的藥物偶聯(lián)物，該片段通過反式環(huán)辛烯連接子與藥物有效載荷連接。該結(jié)構(gòu)可以通過快速的環(huán)加成反應(yīng)與四嗪反應(yīng)，同時(shí)釋放藥物有效載荷。雖然這種方法在小鼠中效果良好，但其臨床實(shí)施可能具有挑戰(zhàn)性。

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四、從大到小的藥物偶聯(lián)物

盡管技術(shù)取得進(jìn)展且近期臨床成功案例不斷，但ADC仍面臨某些局限性。ADC通常無法深入滲透到腫瘤腫塊中，并可能導(dǎo)致潛在的脫靶組織損傷。小分子配體和肽是IgG抗體的有吸引力的替代品。它們的較低分子量與較短的循環(huán)半衰期相關(guān)，一方面可能導(dǎo)致總體腫瘤攝取低于IgG抗體，但另一方面改善了向?qū)嶓w瘤的擴(kuò)散并減少了脫靶毒性。小分子-藥物偶聯(lián)物和肽-藥物偶聯(lián)物的制造成本低于ADC?？贵w片段處于小分子和IgG抗體之間，具有相對(duì)較短的循環(huán)半衰期、良好的腫瘤滲透能力和在疾病部位的較長(zhǎng)停留時(shí)間。

藥物偶聯(lián)物主要基于大抗體形式開發(fā)，大抗體的延長(zhǎng)循環(huán)半衰期有助于減少給藥頻率，從而改善患者依從性。然而，IgG抗體的巨大尺寸阻礙了其從血管系統(tǒng)的有效外滲和向?qū)嶓w瘤的滲透。IgG抗體在給藥后通常需要5至7天才能達(dá)到1:1至10:1的腫瘤-器官比率。在微觀層面，免疫球蛋白的分布通常局限于血管周圍區(qū)域，使得許多腫瘤細(xì)胞無法充分暴露于治療有效載荷。較小的抗體形式，如單鏈可變片段和納米抗體，已成為有前景的替代品。這些較小形式通?？扇菁{一個(gè)或兩個(gè)藥物分子，而IgG抗體最多可容納八個(gè)分子。IgG抗體可能更適合與較低效力的細(xì)胞毒性藥物偶聯(lián)，而抗體片段可能更適合遞送高效力的有效載荷。

環(huán)狀和雙環(huán)肽-藥物偶聯(lián)物是ADC的有吸引力的替代品，特別是由于其相對(duì)較小的尺寸。將非天然氨基酸納入并將線性肽環(huán)化成環(huán)狀和雙環(huán)結(jié)構(gòu)，顯著增強(qiáng)了這些藥物的靶標(biāo)結(jié)合親和力和特異性，同時(shí)也提高了其對(duì)體內(nèi)蛋白水解的抵抗力。這些肽的緊湊結(jié)構(gòu)允許其快速從血流中外滲并深入滲透到實(shí)體瘤中，解決了與傳統(tǒng)ADC相關(guān)的主要限制之一。然而，定量藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，雙環(huán)肽表現(xiàn)出高且持續(xù)的腎臟攝取，從而阻止了PDC與可能損害重要排泄結(jié)構(gòu)的有效載荷的應(yīng)用。靶向成纖維細(xì)胞活化蛋白和碳酸酐酶IX的單環(huán)肽顯示出更好的生物分布特征，腎臟攝取較低。

小分子-藥物偶聯(lián)物（SMDC）是另一重要方向。與較大的配體相比，小配體提供快速的組織滲透，并能在注射后1小時(shí)達(dá)到≥20:1的腫瘤-器官比率。像抗體片段一樣，靶向腫瘤的小分子可以有效地穿過血腦屏障并在腦癌病灶中積累。通常只有幾分鐘的短循環(huán)半衰期，可以通過在疾病部位的長(zhǎng)停留時(shí)間來抵消，這可以通過使用具有亞納摩爾解離常數(shù)的超高親和力和選擇性配體來實(shí)現(xiàn)。例如，vintafolide是一種靶向葉酸受體的小分子，通過二硫鍵可切割連接子與去乙酰長(zhǎng)春堿酰肼偶聯(lián)，在卵巢癌中進(jìn)入了III期臨床試驗(yàn)。盡管在該試驗(yàn)中失敗，但其他報(bào)告強(qiáng)調(diào)了小配體在性能上超越PDC和ADC的潛力。與較大的生物分子相比，小有機(jī)配體可以促進(jìn)更有效的腫瘤攝取和選擇性，前提是適當(dāng)優(yōu)化靶抗原、配體親和力以及連接子-有效載荷組合的選擇。

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五、與其他藥物類別的聯(lián)合機(jī)會(huì)

增強(qiáng)藥物偶聯(lián)物臨床獲益的一個(gè)平行途徑是通過與具有正交毒性特征和不同作用機(jī)制的治療方式聯(lián)合。本節(jié)重點(diǎn)介紹與藥物偶聯(lián)物廣泛聯(lián)合的四種最常見的藥物類型：免疫治療藥物、放射療法、常規(guī)細(xì)胞毒性藥物和抗血管生成藥物。

與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合是常見策略。某些有效載荷的釋放會(huì)觸發(fā)一系列稱為免疫原性細(xì)胞死亡的事件。該過程涉及應(yīng)激蛋白的上調(diào)、腫瘤抗原的釋放以及細(xì)胞毒性損傷后抗原呈遞細(xì)胞的激活，這反過來增強(qiáng)了免疫系統(tǒng)對(duì)癌細(xì)胞的可見性。免疫治療藥物可以放大免疫細(xì)胞的抗腫瘤活性，使其成為藥物偶聯(lián)物的合理聯(lián)合伙伴。EV-302/KEYNOTE-A39 III期試驗(yàn)將已批準(zhǔn)的基于MMAE的藥物偶聯(lián)物Padcev與PD-1阻斷劑pembrolizumab聯(lián)合，用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者，代表了這種聯(lián)合方法的成功實(shí)施。ADC與抗PD-1抗體的聯(lián)合比常規(guī)鉑類化療更有效且更安全。類似的發(fā)現(xiàn)已在datopotamab deruxtecan與pembrolizumab聯(lián)合用于非小細(xì)胞肺癌患者中觀察到。預(yù)計(jì)藥物偶聯(lián)物將繼續(xù)成功地與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合。

放射療法也已被用作與靶向細(xì)胞毒藥物的正交癌癥治療。基于微管蛋白毒物的ADC已被證明能增強(qiáng)臨床前腫瘤模型中的放療療效。體內(nèi)研究表明，必須優(yōu)化ADC和輻射的給藥順序和時(shí)間，以使靶向微管蛋白毒物能夠最大化放射敏感性。輻射還可能影響和增強(qiáng)藥物偶聯(lián)物靶標(biāo)和應(yīng)激蛋白在腫瘤細(xì)胞上的表達(dá)，同時(shí)改善血管通透性。在患有腦轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者中，已報(bào)告trastuzumab deruxtecan或trastuzumab emtansine與放療聯(lián)合增加了輻射誘導(dǎo)的腦壞死的風(fēng)險(xiǎn)。Kadcyla可能是臨床上與放療聯(lián)合研究最廣泛的藥物偶聯(lián)物。

與化療和抗血管生成藥物的聯(lián)合也被探索。已批準(zhǔn)的ADC通常與化療藥物聯(lián)合，但并不總是考慮這兩種方式之間可能的協(xié)同機(jī)制?；熆梢杂绊懰幬锱悸?lián)物靶標(biāo)的表達(dá)水平并改變癌細(xì)胞周期。通常認(rèn)為良好的做法是將藥物有效載荷與干擾細(xì)胞周期不同階段的化療藥物聯(lián)合。大型藥物偶聯(lián)物由于與內(nèi)皮細(xì)胞層相關(guān)的物理屏障和所謂的抗原結(jié)合屏障效應(yīng)，表現(xiàn)出向?qū)嶓w病灶外滲緩慢。抗血管生成藥物可以促進(jìn)結(jié)構(gòu)和功能異常的腫瘤血管系統(tǒng)的正?；瑥亩纳乒嘧?、調(diào)節(jié)TME并降低間質(zhì)液壓力。然而，VEGF也是一種血管通透性因子，其阻斷可能阻礙外滲。這一策略已在卵巢癌患者中得到有效實(shí)施。促炎蛋白的靶向遞送可能達(dá)到相同目的。

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結(jié)語

藥物偶聯(lián)物通過實(shí)現(xiàn)對(duì)病變組織的選擇性遞送，改變了靶向治療的格局。ADC通過提供一種優(yōu)先向腫瘤遞送細(xì)胞毒性藥物的方法，徹底改變了癌癥化療。盡管具有選擇性，但ADC的靶向特性往往不理想且特征不充分，其在腫瘤組織中積累的能力存在不確定性。

SMDC傾向于比其基于抗體的對(duì)應(yīng)物更均勻、更快速地積累在抗原陽性腫瘤中。SMDC，特別是那些使用超高親和力配體的，已顯示出優(yōu)異的腫瘤靶向性能。其短循環(huán)半衰期減少了全身暴露，預(yù)計(jì)可減輕脫靶毒性。靶向配體的高親和力也確保了在腫瘤部位的長(zhǎng)時(shí)間停留，潛在地減少了對(duì)頻繁給藥的需求。SMDC的釋放動(dòng)力學(xué)可以仔細(xì)調(diào)節(jié)，以實(shí)現(xiàn)快速或緩慢釋放。與ADC類似，SMDC提供了基于連接子設(shè)計(jì)和偶聯(lián)小分子藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)化其釋放特性的靈活性。

在開始治療前，使用明智選擇的伴隨診斷測(cè)試來證明ADC的靶向效率，將有助于避免讓患者暴露于潛在無效或有害的治療。腫瘤活檢將是評(píng)估疾病部位藥物水平的最直接方法；然而，此類樣本在臨床試驗(yàn)中很少可用，使得這些研究難以進(jìn)行且常常是推測(cè)性的。核醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)輔以質(zhì)譜分析可以量化循環(huán)和腫瘤中偶聯(lián)到藥物的抗體以及釋放的細(xì)胞毒性有效載荷隨時(shí)間的變化。雖然這些方法不提供關(guān)于實(shí)體病灶內(nèi)微觀分布的信息，但關(guān)于藥物偶聯(lián)物全身給藥后宏觀分布的數(shù)據(jù)可以指導(dǎo)給藥策略并優(yōu)化治療窗口。

SMDC的開發(fā)因早期的臨床失敗而受阻，例如vintafolide，其中次優(yōu)的連接子-有效載荷組合可能導(dǎo)致了觀察到的療效不足。SMDC的主要挑戰(zhàn)在于高質(zhì)量小配體的可用性有限。配體發(fā)現(xiàn)技術(shù)的最新進(jìn)展，結(jié)合改進(jìn)的藥物定位和有效載荷釋放量化工具，為更廣泛的SMDC進(jìn)入臨床應(yīng)用鋪平了道路。隨著這些創(chuàng)新，預(yù)計(jì)SMDC將在不久的將來成為癌癥治療中一個(gè)強(qiáng)大且高度選擇性的平臺(tái)。

隨著新的腫瘤靶向分子、連接子-有效載荷模塊和聯(lián)合方式可用于開發(fā)未來的藥物偶聯(lián)物，繼續(xù)研究耐藥機(jī)制并評(píng)估交叉耐藥是否會(huì)損害基于相同或相似靶標(biāo)或有效載荷測(cè)序藥物的能力，將變得非常重要。

參考資料：

Past, present and future of drug conjugates for cancer therapy. Nat Cancer. 2025 Sep;6(9):1494-1504.

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