生命的本質(zhì)不僅體現(xiàn)在復(fù)雜的遺傳與變異中，更蘊(yùn)含于其“減而不化”的極簡(jiǎn)邊界內(nèi)。從擁有30億堿基對(duì)的人類基因組，到僅有20萬堿基對(duì)的納米古菌，一些“生命”已經(jīng)將代謝功能“外包”，甚至化身為細(xì)胞器的內(nèi)共生實(shí)體，這種基因組的持續(xù)縮減展現(xiàn)了生命從獨(dú)立有機(jī)體向功能模塊演化的“連續(xù)譜系”?？茖W(xué)家正在持續(xù)尋找“最小基因集”，探索細(xì)胞與生物實(shí)體之間的邊線。更具實(shí)際意義的是，合成生物學(xué)正在以此為基礎(chǔ)，“自上而下”構(gòu)建“人工生命”，展現(xiàn)出實(shí)用潛力。

撰文 | 趙叢政、李慶超（山東師范大學(xué)）

生命的本質(zhì)是什么？

“忒修斯之船”的本質(zhì)是什么？換修到什么地步，它就已經(jīng)不是它自己，而變成一條全新的船了？如果只拆不補(bǔ)的話呢？直到去掉什么部件，它仍是一條船；再拆下去，連“船”的資格都已被剝奪？

這個(gè)頗具哲思的問題其實(shí)正在考驗(yàn)人類對(duì)生命的理解：生命的本質(zhì)是什么？大自然多樣的生命形式為我們提供了足夠的樣本來討論這個(gè)問題。我們可以拿出一個(gè)復(fù)雜的生命個(gè)體和一個(gè)簡(jiǎn)單的生命個(gè)體來做比較。人和大腸桿菌均屬于生命，它們的共同點(diǎn)，一定包含了生命的本質(zhì)。人的基因組約30億堿基對(duì)，含約2.1萬個(gè)基因；野生的大腸桿菌（E.coli）的基因組DNA中有470萬個(gè)堿基對(duì)，內(nèi)含4000余個(gè)基因。也就是說，一個(gè)只有數(shù)千基因的原核生物就已經(jīng)足以撐起生命了。那么，再用一個(gè)細(xì)菌和一個(gè)病毒顆粒比呢？

毫無疑問，比真核生物更簡(jiǎn)單的細(xì)菌是“有機(jī)體”（Organism），而病毒只能稱為“生物實(shí)體”（Biological entity），后者已經(jīng)進(jìn)入了“生命”與“非生命”的灰色地帶。病毒的基因組可以小到數(shù)千個(gè)堿基，釋放到細(xì)胞外的病毒顆粒不具備任何生命跡象，更像是一個(gè)復(fù)雜的生物大分子。病毒不能完全歸為“非生命”的原因在于，它可以感染細(xì)胞，并完成復(fù)制周期，產(chǎn)生新的子代病毒顆粒。在病毒復(fù)制的周期中，病毒的“生命”特性體現(xiàn)出來了：遺傳和變異。當(dāng)然，這個(gè)特征有賴于細(xì)胞。因此，我們是否可以說生命的本質(zhì)是“遺傳和變異”，而其基礎(chǔ)是“細(xì)胞”結(jié)構(gòu)？美國(guó)國(guó)家航空航天局（NASA）對(duì)生命的定義是“一個(gè)能夠進(jìn)行達(dá)爾文演化的、自我維持的化學(xué)系統(tǒng)”[1]。顯然，在這個(gè)定義中，細(xì)胞就是這個(gè)化學(xué)系統(tǒng)，而“達(dá)爾文演化”的內(nèi)容是“遺傳和變異”，再加上“選擇”。從這個(gè)意義上講，病毒確實(shí)不是完整的生命，因?yàn)樗约翰痪邆渌璧幕瘜W(xué)系統(tǒng)?？雌饋砩倪吔缭诩?xì)胞與病毒之間。

其實(shí)還有一個(gè)“生物實(shí)體”可以幫我們將范圍限定得更小——細(xì)胞器。準(zhǔn)確地說是線粒體和葉綠體這類含自身遺傳物質(zhì)，并具有一定蛋白質(zhì)合成體系的半自主性細(xì)胞器。半自主性細(xì)胞器看上去很像內(nèi)共生的細(xì)菌，為什么它們不能成為“有機(jī)體”？它們雖然有基因組，也具備部分蛋白質(zhì)合成能力，但大量必需蛋白仍需由細(xì)胞核編碼，在細(xì)胞質(zhì)翻譯后再導(dǎo)入其中；離開宿主細(xì)胞，這些細(xì)胞器通常不能長(zhǎng)期維持代謝與穩(wěn)態(tài)。它們只能在宿主細(xì)胞內(nèi)通過分裂實(shí)現(xiàn)數(shù)量的增加，并隨宿主細(xì)胞分裂而被分配和傳遞，缺乏作為“個(gè)體”獨(dú)立繁殖與擴(kuò)散的生命周期。正因如此，盡管這些半自主性細(xì)胞器攜帶一定的遺傳物質(zhì)，卻更接近細(xì)胞中的功能模塊，而非獨(dú)立的有機(jī)體；達(dá)爾文式選擇主要體現(xiàn)在其所在的細(xì)胞層面?；谶@些特征，我們可以將生命的邊界劃在細(xì)胞與半自主細(xì)胞器之間。

表1 本文所提及的細(xì)胞生物或生物實(shí)體所含基因組大小比較（1 bp為1堿基對(duì)；1kb=103bp）。

細(xì)胞壁？不要了！

關(guān)于生命的本質(zhì)的探索，來到了“完整的”細(xì)菌基因組與“嚴(yán)重縮水和被綁架的”半自主細(xì)胞器基因組之間。那么，我們進(jìn)而可以從細(xì)菌基因組到細(xì)胞器基因組的簡(jiǎn)化過程中入手，刪繁就簡(jiǎn)繼續(xù)探索。比如去掉細(xì)胞壁？

原核生物，包含真細(xì)菌和古菌，一般結(jié)構(gòu)包括細(xì)胞壁、細(xì)胞膜、細(xì)胞質(zhì)和不成型的擬核，必需的細(xì)胞器是核糖體（糖被、鞭毛、菌毛和質(zhì)粒等結(jié)構(gòu)是細(xì)菌非必需的）。而有一類細(xì)菌天然沒有細(xì)胞壁——支原體（Mycoplasma）。

支原體是一類能通過細(xì)菌濾器的極小原核生物。它們結(jié)構(gòu)高度簡(jiǎn)化，丟棄了細(xì)胞壁；細(xì)胞內(nèi)部只有核糖體一類細(xì)胞器。它們的基因組規(guī)模通常在60萬到100萬個(gè)堿基對(duì)，卻能在土壤或動(dòng)物上皮組織上自由生活。特別是生殖道支原體（Mycoplasma genitalium），它是目前已知基因組規(guī)模最小，并且能在培養(yǎng)基上培養(yǎng)、自由生活的細(xì)胞。它的代謝網(wǎng)絡(luò)極簡(jiǎn)，基因組冗余度也很低，被認(rèn)為非常接近維持細(xì)菌生命所需的最小基因集，這也界定了自由生活與專性寄生的細(xì)胞生物的邊線。研究顯示，在其約58萬對(duì)堿基的基因組中，包含482個(gè)蛋白編碼基因；科學(xué)家發(fā)現(xiàn)這些基因中有382個(gè)基因?yàn)楸匦璧牡鞍踪|(zhì)編碼基因，涉及到復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、翻譯、能量代謝、物質(zhì)合成與運(yùn)輸?shù)裙δ?，但仍?8%的必需基因功能未知[2]。

圖1 生殖道支原體結(jié)構(gòu)示意圖，該細(xì)菌于1981年首次從人類泌尿生殖道中分離出來，可造成性傳播疾病。丨圖源：Wikipedia

代謝？外包了！

如果想進(jìn)一步壓縮細(xì)胞的基因組大小，可能就要放棄自由生活，通過共生或寄生的方式存活了。事實(shí)上，多數(shù)共生菌負(fù)責(zé)遺傳信息傳遞的基因在很大程度上保留完整，而負(fù)責(zé)代謝的基因受到不同程度地縮減。共生菌將代謝基因“外包”，依靠宿主提供的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)生活。

2025年5月份報(bào)道的一種被稱為Sukunaarchaeum的納米古菌，提供了一個(gè)極簡(jiǎn)基因組生命的例子：它是在一種甲藻（Citharistes regius）內(nèi)發(fā)現(xiàn)的共生菌，基因組只有23.8萬堿基對(duì)[3]；相比之下，其他納米古菌基因組在50萬堿基對(duì)左右。這種共生菌優(yōu)先保留了繁殖相關(guān)的基因，但喪失了代謝基因，這使得它無法獨(dú)立獲取營(yíng)養(yǎng)或生長(zhǎng)，必須完全依賴宿主細(xì)胞。這一發(fā)現(xiàn)揭示了微生物進(jìn)化中極端簡(jiǎn)化的可能性，并推動(dòng)了對(duì)生命邊界和準(zhǔn)生命形式的重新思考。但報(bào)道中提到的“重新定義了生命”其實(shí)并不準(zhǔn)確。事實(shí)上，比Sukunaarchaeum古菌發(fā)現(xiàn)更早、基因組更小的細(xì)菌還有很多。

圖2 海洋中的甲藻 Citharistes regius 進(jìn)化出了一個(gè)稱為Phaeosome的囊狀體腔結(jié)構(gòu)，其中容納了共生藍(lán)藻（橙色細(xì)胞）、古菌等各種共生菌。丨圖源：Takuro Nakayama

吃太多“軟飯”容易丟失爪牙、骨頭等硬的東西。共生或寄生造成的基因丟失也是一個(gè)連續(xù)、漸進(jìn)的過程。研究證明，共生菌一旦和宿主建立專性共生關(guān)系，其基因組規(guī)模會(huì)在新的進(jìn)化壓力下持續(xù)縮減。一方面，共生菌種群數(shù)量較少，加上母系傳遞，使遺傳漂變?cè)斐傻挠泻ν蛔儾粩喾e累；另一方面，共生菌生活在更穩(wěn)定的環(huán)境中，某些自由生活所需的功能變得不必要，宿主與共生菌之間形成代謝冗余。這些因素共同造成了共生菌早期可移動(dòng)元件的增殖、假基因的形成、基因組重排以及染色體片段的缺失。而在共生后期，可移動(dòng)元件和假基因被清除掉，最后基因組縮減到現(xiàn)在已有的規(guī)模：僅負(fù)責(zé)遺傳信息傳遞和維持共生的基因被保留[4]。

更“精小”的共生菌主要存在于昆蟲中。微生物和昆蟲之間常常存在著一種微妙的共生關(guān)系。微生物為昆蟲提供所需的營(yíng)養(yǎng)，而昆蟲則為微生物提供棲身之所。以蟬與微生物的共生關(guān)系為例，蟬以樹的汁液為食，多糖少蛋白，共生菌可為蟬提供必需氨基酸——組氨酸和蛋氨酸。作為回報(bào)，蟬在其腹腔內(nèi)為共生菌提供了一種名為“菌器”（Bacteriome）的器官作為居住場(chǎng)所。隨著時(shí)間的推移，這些內(nèi)共生體會(huì)與宿主在代謝上整合，其基因組也會(huì)逐漸簡(jiǎn)化，最終只剩下少數(shù)基因參與核心代謝過程[5]。

目前已知共生菌中基因組規(guī)模最小的，當(dāng)屬2013年在葉蟬體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的兩種共生菌。它們的基因組高度簡(jiǎn)化：Sulcia muelleri 的基因組約為19萬堿基對(duì)，Nasuiade ltocephalinicola 的基因組約為11.2萬堿基對(duì)（相當(dāng)于只有大腸桿菌基因組的2.5%），而后者僅包含137個(gè)蛋白質(zhì)編碼基因。這兩種共生菌的基因組加起來只能合成10種氨基酸，甚至通過氧化磷酸化合成ATP的基因也已經(jīng)丟失，僅保留了一些參與DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和翻譯的核心機(jī)制。其余生活必需氨基酸以及ATP，必須依靠宿主補(bǔ)齊。這真是一個(gè)完美的“破爛兄弟”合作案例[6, 7]。

圖3 東方葉蟬（M. dorsalis； 圖A），儲(chǔ)存共生菌的器官“菌器”（Bacteriome；圖B），菌器中的蘇氏菌屬（Sulcia，綠色熒光）和納氏菌屬（Nasuia，紅色熒光）的分布（圖C-F）及透射電鏡圖（圖G）。丨圖源：參考文獻(xiàn)[8]

躺平的盡頭：被收編

內(nèi)共生菌基因組縮減的終點(diǎn)，是其不再是一個(gè)獨(dú)立的生物，而是被宿主收入“編制”，變成了宿主一個(gè)發(fā)揮特定功能的“器官”。據(jù)推測(cè)，線粒體起源于自由生活的α-變形菌，為宿主提供呼吸作用和高效ATP合成的場(chǎng)所；葉綠體則起源于曾經(jīng)自由生活的藍(lán)細(xì)菌，使宿主獲得光合作用能力。

從內(nèi)共生到細(xì)胞器的過程，同樣經(jīng)歷了進(jìn)化壓力引起的基因組縮減。但與昆蟲體內(nèi)共生菌不同的是，該過程中重點(diǎn)喪失了其自主性，更多基因被宿主細(xì)胞所接管。在內(nèi)共生的早期階段，共生菌的基因大量向宿主細(xì)胞核轉(zhuǎn)移。隨后，細(xì)胞核編碼的蛋白序列進(jìn)化出靶向?qū)霗C(jī)制——這一機(jī)制是原始內(nèi)共生菌轉(zhuǎn)變?yōu)榧?xì)胞內(nèi)細(xì)胞器的關(guān)鍵，導(dǎo)致共生菌基因組縮減，刪除了那些在新的胞內(nèi)環(huán)境中無需存在或與宿主功能冗余的基因。此外，核來源的，參與復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、分裂等過程的蛋白取代了細(xì)胞器自身的相關(guān)蛋白，進(jìn)一步推動(dòng)基因組縮減。最終，細(xì)胞器與宿主細(xì)胞在遺傳、生化或代謝層面形成穩(wěn)定關(guān)聯(lián)[9, 10]。

直到現(xiàn)在，這種演化過程依然持續(xù)進(jìn)行中。例如，豆科植物根瘤菌形成的“共生體”（Symbiosome）以及深海管蟲體內(nèi)的化能自養(yǎng)細(xì)菌等（生活在深海熱泉附近的生產(chǎn)者，因?yàn)檫@里沒有一絲光明，它們無法依賴光提供能量，而是利用無機(jī)還原性物質(zhì)在氧化過程中釋放的能量來合成有機(jī)物；管蟲則依賴這些自生菌合成的有機(jī)物來獲取能量）。它們揭示了由共生體到細(xì)胞器獨(dú)特的演化譜系，為真核生物飛躍式進(jìn)化提供了證據(jù)。

細(xì)胞器基因組僅編碼少數(shù)細(xì)胞器蛋白，并且這一基因集有可能還在持續(xù)縮減。例如，人類線粒體細(xì)胞器中現(xiàn)存的基因組長(zhǎng)度為1.66萬對(duì)堿基，包含37個(gè)基因，主要負(fù)責(zé)參與氧化磷酸化合成ATP；惡性瘧原蟲線粒體基因組，其大小約為6000對(duì)堿基，包含3個(gè)蛋白質(zhì)編碼基因和幾個(gè)rRNA基因。甚至某些生物體，其線粒體已退化為氫化酶體形式或線粒體相關(guān)細(xì)胞器（mitochondria-related organelles, MROs），其基因組經(jīng)歷了完全的基因丟失，不再包含任何基因[11]。

圖4 寄生、共生菌及細(xì)胞器。寄生與共生關(guān)系是兩個(gè)物種之間的關(guān)系，其中寄生菌對(duì)宿主有害，而共生菌可給對(duì)方提供幫助，它們均未喪失自主性，但存在不同程度的基因丟失。細(xì)胞器一般認(rèn)為起源于內(nèi)共生菌，喪失了自主性。丨圖源：Gemini輔助生成

合成生物學(xué)的“底盤細(xì)胞”

最后，我們回到開始的問題：探討生命的邊界有什么理論或現(xiàn)實(shí)意義？

圖5 人工“極簡(jiǎn)”細(xì)胞的兩種思路丨圖源：Gemini輔助生成

J. Craig Venter 研究所（JCVI）開展了一項(xiàng)名為“Synthia”（辛西婭）的合成生物學(xué)研發(fā)計(jì)劃，旨在將生物體簡(jiǎn)化到僅剩必需組分，從而了解從零開始構(gòu)建新生物體所需的條件。2010年，JCVI的克雷格·文特爾（Craig Venter）團(tuán)隊(duì)成功地合成了牛支原體（M. mycoides）基因組的改良簡(jiǎn)化版本，并將其移植到已去除DNA的山羊支原體細(xì)胞中，制造出新的人工細(xì)胞JCVI-syn1.0，或簡(jiǎn)稱辛西婭。此后他們不斷嘗試將基因組規(guī)模減小，包括JCVI-syn3.0等版本相繼問世。2018年，中國(guó)科學(xué)院覃重軍團(tuán)隊(duì)也成功建造了含有單條染色體的真核釀酒酵母細(xì)胞，這是人類首次成功創(chuàng)建的自然界不存在的簡(jiǎn)約真核生命體。

從科學(xué)角度來看，探尋“最小基因組計(jì)劃”這類工作除了能夠識(shí)別生命所需的最關(guān)鍵的基因，還可以降低菌株的遺傳復(fù)雜性，從而嘗試開發(fā)更具可預(yù)測(cè)性的工程菌株。在此基礎(chǔ)上，若能增加符合我們實(shí)際需求的相關(guān)基因，則可實(shí)現(xiàn)各種滿足需求的應(yīng)用。盡管這種“自上而下”地通過去除已有生物的基因組中“多余”基因，從而合成生命體的方法被質(zhì)疑并非“創(chuàng)造生命”，但是通過這一思路，我們依然能更好地了解基因組的構(gòu)造以及其中的有機(jī)聯(lián)系，對(duì)生命底層邏輯有更深入的理解。同時(shí)生命的靈活多樣讓我們明白，生命的存在并不局限于我們認(rèn)知的條條框框。對(duì)生命底層邏輯的探索，讓我們的認(rèn)知邊界不斷延伸，擁抱更多的可能。

那么，“自下而上”的人工構(gòu)建生命是否可能？合成細(xì)胞（SynCells）作為模擬細(xì)胞功能的人工構(gòu)建體，不僅有助于深化基礎(chǔ)生物學(xué)理解，還在醫(yī)學(xué)、生物技術(shù)和工程領(lǐng)域展現(xiàn)廣闊應(yīng)用前景。我們有充分的理由相信，利用非生物組分構(gòu)建活體合成細(xì)胞（SynCell）是可能的。利用非生物組分構(gòu)建活體合成細(xì)胞的能力，代表著我們對(duì)生命理解以及改造生命能力的一次范式轉(zhuǎn)變——它彌合了生物與非生物物質(zhì)之間的鴻溝，為探索生物學(xué)的邊界并利用其原理進(jìn)行創(chuàng)新應(yīng)用提供了前所未有的機(jī)遇。這項(xiàng)工作不僅拓展了科學(xué)技術(shù)的邊界，也啟發(fā)了我們對(duì)生命本身的全新思考；與此同時(shí)，我們也肩負(fù)著確保生物安全、包容性，并讓成果造福社會(huì)的重任。

參考文獻(xiàn)

[1] J.I. Glass, N. Assad-Garcia, N. Alperovich, S. Yooseph, M.R. Lewis, M. Maruf, C.A. Hutchison, H.O. Smith, & J.C. Venter, Essential genes of a minimal bacterium, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 103 (2) 425-430, https://doi.org/10.1073/pnas.0510013103 (2006).

[2] https://www.quantamagazine.org/a-cell-so-minimal-that-it-challenges-definitions-of-life-20251124/

[3] Latorre A, Manzano-Marín A. Dissecting genome reduction and trait loss in insect endosymbionts. Ann N Y Acad Sci. 2017 Feb;1389(1):52-75. doi: 10.1111/nyas.13222. Epub 2016 Oct 10. PMID: 27723934.

[4] https://microbialmenagerie.com/how-a-cicada-endosymionts-chromosome-got-split-into-many-fragments/

[5] https://en.wikipedia.org/wiki/Minimal_genome

[6] Bennett GM, Moran NA. Small, smaller, smallest: the origins and evolution of ancient dual symbioses in a Phloem-feeding insect. Genome Biol Evol. 2013;5(9):1675-88. doi: 10.1093/gbe/evt118. PMID: 23918810; PMCID: PMC3787670.

[7] Wu W, Lei J-N, Mao Q, Tian Y-Z, Shan H-W, Chen J-P. Distribution, Vertical Transmission, and Cooperative Mechanisms of Obligate Symbiotic Bacteria in the Leafhopper Maiestas dorsalis (Hemiptera, Cicadellidea). Insects. 2023; 14(8):710. https://doi.org/10.3390/insects14080710

[8] https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Symbiogenesis&oldid=1328070367

[9] Latorre A, Manzano-Marín A. Dissecting genome reduction and trait loss in insect endosymbionts. Ann N Y Acad Sci. 2017 Feb;1389(1):52-75. doi: 10.1111/nyas.13222. Epub 2016 Oct 10. PMID: 27723934.

[10] https://en.wikipedia.org/wiki/Minimal_genome

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