2024年2月16日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了一款名為腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞療法（TIL療法）用于治療既往接受過(guò)免疫療法或靶向治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤成年患者。這款TIL細(xì)胞療法是首個(gè)獲批用于實(shí)體瘤的細(xì)胞療法。

這款TIL細(xì)胞療法lifileucel的5年隨訪顯示：客觀緩解率（ORR）31.4%，其中完全緩解（CR）率5.9%，中位總生存期（OS）13.9個(gè)月，5年生存率19.7%。

這意味著，即使瀕臨無(wú)藥可治的患者，仍有近五分之一機(jī)會(huì)實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期生存。

關(guān)于TIL細(xì)胞療法

該療法從患者切除的腫瘤中分離腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞，隨后在體外利用白細(xì)胞介素-2進(jìn)行大量擴(kuò)增?；颊咴诮邮芰馨图?xì)胞清除化療后，輸注腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞，再通過(guò)大劑量白細(xì)胞介素-2輸注增強(qiáng)抗腫瘤反應(yīng)。

圖片來(lái)源于Weill Cornell Medicine

新一代TIL療法降低治療風(fēng)險(xiǎn)

近年來(lái)，TIL技術(shù)持續(xù)優(yōu)化。例如，君賽生物開(kāi)發(fā)的GC101 TIL療法無(wú)需高強(qiáng)度清淋化療和IL-2支持，顯著降低了治療相關(guān)的感染、骨髓抑制等風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)于多線治療失敗的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），傳統(tǒng)化療或靶向藥療效有限。君賽GC101的I期臨床數(shù)據(jù)顯示，患者客觀緩解率（ORR）達(dá)41.7%，疾病控制率（DCR）為66.7%。更關(guān)鍵的是，中位總生存期（OS）尚未達(dá)到，12個(gè)月生存率達(dá)66.7%，為耐藥患者提供了新選擇。

肝癌完全緩解案例

2025年初，同濟(jì)醫(yī)院聯(lián)合AI技術(shù)開(kāi)發(fā)的“TIL+PD-1+AI”方案，讓兩名晚期肝癌肺轉(zhuǎn)移患者實(shí)現(xiàn)完全緩解，已無(wú)瘤生存4年以上。

患者一：49歲男性，因肝癌破裂出血入院。CT檢查顯示左肝有多發(fā)腫瘤，最大的超過(guò)7厘米，門(mén)靜脈已有癌栓，肺部也發(fā)現(xiàn)多個(gè)轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)。他的甲胎蛋白（AFP）高達(dá)60,500 ng/mL（正常值通常<20 ng/mL）。

患者二：67歲女性，同樣因腫瘤破裂出血入院，左肝腫瘤巨大（約14.7×7.9cm），雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移，AFP為14529 ng/mL。

他們都參與了一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，接受了TIL聯(lián)合抗PD-1（特瑞普利單抗）的治療。

治療后

患者一：在TIL回輸和僅2次抗PD-1治療后，術(shù)后2個(gè)月，所有肺轉(zhuǎn)移灶完全消失，并保持無(wú)瘤狀態(tài)至今。

圖片來(lái)源于Karger

患者二：在術(shù)后1個(gè)月時(shí)，肺部病灶曾進(jìn)展（從18mm增大到25mm），但在TIL聯(lián)合規(guī)律抗PD-1治療下，術(shù)后10個(gè)月，所有肺轉(zhuǎn)移灶完全消失，并長(zhǎng)期維持無(wú)瘤狀態(tài)。

圖片來(lái)源于Karger

截至報(bào)告時(shí)，這兩位晚期肝癌患者已分別無(wú)瘤生存超過(guò)24個(gè)月和48個(gè)月，且生活質(zhì)量良好，無(wú)需任何額外抗腫瘤治療。

技術(shù)革新：縮短治療時(shí)間

傳統(tǒng)的TIL療法的過(guò)程始于患者腫瘤的手術(shù)切除。隨后將腫瘤分割成小塊，并在IL-2存在的情況下培養(yǎng)浸潤(rùn)這些腫瘤塊中的淋巴細(xì)胞，以促進(jìn)T細(xì)胞生長(zhǎng)。TIL的制備過(guò)程可能需要22至60天。這些淋巴細(xì)胞在回輸給患者之前會(huì)進(jìn)行大量擴(kuò)增。在輸注TIL之前，患者會(huì)接受為期5至7天的淋巴細(xì)胞清除治療，一般使用使用環(huán)磷酰胺和氟達(dá)拉濱。由于治療相關(guān)的毒性，TIL輸注和IL-2給藥需要住院以提供支持性護(hù)理和監(jiān)測(cè)。淋巴細(xì)胞清除的目的是減少內(nèi)源性淋巴細(xì)胞并消除調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，為回輸?shù)腡IL優(yōu)化腫瘤微環(huán)境。冷凍保存的TIL大約在淋巴細(xì)胞清除后24小時(shí)輸注。在完成TIL輸注后3至24小時(shí)開(kāi)始一個(gè)縮短的短療程IL-2治療。

隨著技術(shù)進(jìn)步，新一代TIL療法已大大簡(jiǎn)化了治療流程，縮短了治療時(shí)間。如華賽伯曼的FAST-TIL（HS-IT101）將制備時(shí)間從常規(guī)的22-28天縮短至14天，并且樣本需求量大幅減少。

在晚期黑色素瘤患者中，F(xiàn)AST-TIL顯示出50%的客觀緩解率，療效優(yōu)于美國(guó)已上市同類(lèi)產(chǎn)品。

圖片來(lái)源于華賽伯曼

TIL細(xì)胞療法相較于其他免疫療法的核心優(yōu)勢(shì)在于無(wú)需基因改造，且能識(shí)別癌細(xì)胞多種抗原，降低耐藥風(fēng)險(xiǎn)。但需要有手術(shù)獲取的腫瘤組織（需含足夠TIL細(xì)胞）。

哪些患者適合TIL療法？

目前，美國(guó)FDA批準(zhǔn)TIL細(xì)胞療法用于晚期黑色素瘤，而國(guó)內(nèi)外臨床研究正針對(duì)肺癌、宮頸癌、肝癌、頭頸癌、卵巢癌、結(jié)直腸癌等經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的晚期實(shí)體瘤患者進(jìn)行探索，并取得一定的效果。理想情況下，患者應(yīng)有可手術(shù)獲取的腫瘤組織，并且腫瘤組織中有足夠的T細(xì)胞浸潤(rùn)?；颊叩恼w身體狀況也是評(píng)估是否適合TIL療法的重要因素。

結(jié)語(yǔ)

對(duì)于晚期癌癥患者而言，TIL療法代表了一條充滿(mǎn)希望的新道路。它利用患者自身的免疫細(xì)胞，經(jīng)過(guò)增殖后返回到體內(nèi)，成為一支能夠精準(zhǔn)識(shí)別和消滅癌細(xì)胞的精銳部隊(duì)。對(duì)于多次治療失敗的患者，這一細(xì)胞療法或許帶來(lái)新的生機(jī)。