對(duì)很多老年人來說，秋冬換季是一道不小的健康坎，流感和肺炎虎視眈眈，讓這段時(shí)間格外難熬。全球權(quán)威研究顯示，老年人群面對(duì)流感最為脆弱，在所有流感相關(guān)的呼吸道死亡中，約67%發(fā)生在65歲及以上的老年人群中[1]。

為了抵御這些威脅，接種疫苗成了大多數(shù)人的首選。然而現(xiàn)實(shí)很殘酷：恰恰是最需要保護(hù)的老年群體，疫苗產(chǎn)生的保護(hù)效力卻往往大打折扣，遠(yuǎn)低于年輕人。這背后的關(guān)鍵問題，就是隨年齡增長(zhǎng)而逐漸衰退的免疫系統(tǒng)。

所以，修復(fù)免疫系統(tǒng)，成了解決“老年人疫苗反應(yīng)差”這一問題的重點(diǎn)。那究竟是什么因素削弱了疫苗反應(yīng)？有沒有可能通過干預(yù)來逆轉(zhuǎn)？近期，《Cellular & Molecular Immunology》上的一項(xiàng)研究，給出了讓老年人疫苗效果滿血復(fù)活的潛在方向[2]。

揭露疫苗失效真相，這次不全怪B細(xì)胞！

要弄清疫苗為啥不給力，我們得先看看它是怎么工作的。通常情況下，疫苗進(jìn)入身體后，會(huì)先在局部淋巴結(jié)啟動(dòng)早期免疫應(yīng)答，再到脾臟等器官中，靠B細(xì)胞啟動(dòng)一系列復(fù)雜過程（學(xué)術(shù)上稱為生發(fā)中心反應(yīng)），最終產(chǎn)生具有保護(hù)作用的特異性抗體。對(duì)于老年個(gè)體來說，這個(gè)過程中，脾臟成為了B細(xì)胞產(chǎn)生抗體的關(guān)鍵限制因素

圖注：滅活疫苗的工作原理示意圖（目前接種的流感疫苗，基本都是滅活疫苗）

這并非空穴來風(fēng)。在此之前，已經(jīng)有研究將老年小鼠的B細(xì)胞植入年輕小鼠體內(nèi)，并發(fā)現(xiàn)這些B細(xì)胞照樣能產(chǎn)生抗體，說明并不存在細(xì)胞內(nèi)部缺陷[3]。B細(xì)胞沒毛病，那拖后腿的就是脾臟器官了。

研究團(tuán)隊(duì)順著這個(gè)線索深挖，發(fā)現(xiàn)隨著年齡增長(zhǎng)，脾臟里一種負(fù)責(zé)支撐框架和傳遞信號(hào)的基質(zhì)細(xì)胞——邊緣區(qū)網(wǎng)狀細(xì)胞（MRCs），數(shù)量大幅減少，功能還變得紊亂，直接導(dǎo)致脾臟結(jié)構(gòu)受損、沒法給B細(xì)胞提供產(chǎn)抗體的合適環(huán)境。

圖注：老年小鼠的脾臟略有減小，脾臟基質(zhì)受損（PDGFRβ：特異性識(shí)別和標(biāo)記基質(zhì)細(xì)胞）

MSCs修復(fù)受損脾臟，重啟抗體生產(chǎn)線

針對(duì)脾臟受損問題，研究團(tuán)隊(duì)想到了具有強(qiáng)大再生潛力的間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞（MSCs）。這種細(xì)胞以擅長(zhǎng)組織修復(fù)著稱，這一次，它的目標(biāo)是修復(fù)脾臟，讓其恢復(fù)免疫功能。

研究人員向老年小鼠體內(nèi)輸注MSCs，發(fā)現(xiàn)MSCs具有極強(qiáng)的靶向性——精準(zhǔn)定位到脾臟位置，尤其是受損最嚴(yán)重的部位：邊緣區(qū)。在這里，MSCs緊緊貼住原本就存在的基質(zhì)細(xì)胞MRCs，并開始對(duì)它們進(jìn)行修復(fù)。

MSCs的主要修復(fù)邏輯比較簡(jiǎn)單：通過分泌一種生長(zhǎng)因子VEGFA，來促進(jìn)原本銳減的MRCs增殖，隨著頂梁柱MRCs的恢復(fù)，脾臟內(nèi)部紊亂的組織架構(gòu)逐漸重建，B細(xì)胞和T細(xì)胞的分布恢復(fù)正常，抗體生產(chǎn)所必需的生發(fā)中心也得以重啟。

圖注：MSCs治療恢復(fù)了老年脾臟免疫細(xì)胞的數(shù)量及有序分布（紅色區(qū)域：B細(xì)胞的分布位置和數(shù)量；綠色區(qū)域：T細(xì)胞的分布位置和數(shù)量）

MSCs全程不越界，不替免疫細(xì)胞干活，也不試圖制造新的免疫細(xì)胞，只激活宿主自身殘存的、但功能衰退的關(guān)鍵支持細(xì)胞（MRCs），這種授人以漁，激發(fā)機(jī)體自身潛力的策略，或許比單純補(bǔ)充細(xì)胞更為高明

修復(fù)效果有多牛？小鼠九成存活，

食蟹猴抗體飆升

大家最關(guān)心的問題來了：脾臟修復(fù)好后，曾經(jīng)不給力的疫苗能重新發(fā)力，幫助衰老個(gè)體抵御感染嗎？答案是：不僅能，還在接近人類的靈長(zhǎng)類動(dòng)物身上成功驗(yàn)證。

首先，在小鼠中進(jìn)行抗流感測(cè)試：給兩組老年小鼠都接種流感疫苗，并用病毒攻擊，其中一組提前用MSCs修復(fù)了脾臟。結(jié)果發(fā)現(xiàn)沒有MSCs修復(fù)的小鼠，在兩周內(nèi)全部死亡；而接受了修復(fù)的小鼠，疫苗特異性抗體水平顯著提高，在病毒攻擊下，肺部損傷和病毒也明顯減少，最終呈現(xiàn)了驚人對(duì)比：兩周生存率0% vs 約90%。

圖注：MSCs預(yù)處理將流感感染老年小鼠的存活率從0（藍(lán)線）提升至90%（紅線）（Vehicle：對(duì)照溶劑；PR8：H1N1病毒）

對(duì)這些老年小鼠來說，MSCs修復(fù)策略把致命威脅變成了可以挺過去的小麻煩，直接帶來了保命級(jí)效果。

而且，這次并沒有止步于小鼠，研究團(tuán)隊(duì)在靈長(zhǎng)類動(dòng)物食蟹猴身上（它的免疫系統(tǒng)特征與人類非常相似）進(jìn)一步驗(yàn)證了MSCs修復(fù)策略。MSCs干預(yù)可以提高老年食蟹猴（17-20歲）的流感疫苗抗體水平（覆蓋H1N1、H3N2等四類毒株），改善脾臟結(jié)構(gòu)，增強(qiáng)對(duì)疫苗的免疫應(yīng)答。

圖注：MSCs干預(yù)顯著提升了老年食蟹猴對(duì)流感疫苗的廣譜抗體應(yīng)答（縱坐標(biāo)：針對(duì)四種流感毒株的特異性抗體水平。黑線：對(duì)照組；紅線：MSCs干預(yù)組）

從小鼠的90%存活率到食蟹猴的廣譜抗體飆升，MSCs修復(fù)策略已經(jīng)得到跨物種驗(yàn)證，讓我們看到了它強(qiáng)大的臨床轉(zhuǎn)化潛力。

小結(jié)

這項(xiàng)研究為修復(fù)老年免疫衰退提供了新思路。然而，我們也能從中窺見干細(xì)胞療法從實(shí)驗(yàn)室走向大眾所面臨的經(jīng)典難題：衰老小鼠的脾臟萎縮模型，在多大程度上能模擬老年人復(fù)雜的免疫狀況？小鼠和食蟹猴身上的高收益，未來在人體試驗(yàn)中能否復(fù)現(xiàn)？目前仍需打個(gè)問號(hào)。

這并非個(gè)例，大量MSCs的臨床前結(jié)果驚艷，但人體試驗(yàn)卻屢屢未能達(dá)到預(yù)期。這背后是多重因素的交織：MSCs本身的異質(zhì)性、動(dòng)物模型和人類的本質(zhì)鴻溝，以及人體疾病環(huán)境的高度復(fù)雜性等。

MSCs早期展現(xiàn)的廣譜修復(fù)潛力，疊加干細(xì)胞概念的光環(huán)，無形中點(diǎn)燃了人們對(duì)它“近乎萬能”的過高期待。但科學(xué)的每一次突破，從有效到可重復(fù)、可標(biāo)準(zhǔn)化、適用于真實(shí)人群的療法，中間還有漫長(zhǎng)的轉(zhuǎn)化之路要走。關(guān)注前沿技術(shù)的同時(shí)，我們或許需要再多點(diǎn)兒理性與耐心～

[本文的名稱是《Mesenchymal stromal cells counteract with age-related immune decline and enhance vaccine efficacy by modulating endogenous splenic marginal reticular cells in elderly models》，發(fā)表于《Cellular & Molecular Immunology》期刊，通訊作者是中山大學(xué)項(xiàng)鵬、陳小湧、李偉強(qiáng)教授及中山大學(xué)附屬口腔醫(yī)院陳莉莉教授。第一作者是中山大學(xué)劉嘉玲、李峙杉和柯瓊教授及中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院劉秋莉副研究員。本研究資助來源:國(guó)家重點(diǎn)研究發(fā)展計(jì)劃，干細(xì)胞與轉(zhuǎn)化研究（2022YFA1104100,2022YFA1105000,2018YFA0801404），國(guó)家自然科學(xué)基金（82570270,82270230,32130046,82171617,82471689,82170540,82471462,82270566）等。]

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參考文獻(xiàn)