撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

眾所周知，乙醛脫氫酶-2（ALDH2）在清除脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物和飲酒產(chǎn)生的乙醛代謝中發(fā)揮關(guān)鍵解毒作用。ALDH2 的一個(gè)常見突變——ALDH2*2（由其第 504 位的谷氨酸突變?yōu)橘嚢彼幔碐lu504Lys），會(huì)造成其酶活大幅降低，該突變廣泛存在于東亞人群中，攜帶率高達(dá) 40%，攜帶者表現(xiàn)為喝酒臉紅。此外，ALDH2*2 還與心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。

鐵死亡（Ferroptosis）是一種由脂質(zhì)過氧化引發(fā)的鐵依賴性的程序性細(xì)胞死亡形式，近年來被認(rèn)為與缺血性心臟損傷密切相關(guān)。然而，在急性心肌梗死（AMI）中，鐵死亡的作用與機(jī)制仍不清楚。

2026 年 1 月 20 日，中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所/香港城市大學(xué)尹慧勇教授、海軍軍醫(yī)大學(xué)李攀教授、中山大學(xué)附屬第八醫(yī)院黃輝教授作為共同通訊作者（陳欣、虞修簡、仲珊珊為論文共同第一作者），在Circulation期刊發(fā)表了題為：ALDH2/eIF3E Interaction Modulates Protein Translation Critical for Cardiomyocyte Ferroptosis in Acute Myocardial Ischemia Injury 的研究論文。

該研究首次發(fā)現(xiàn)，ALDH2*2 通過促進(jìn)鐵死亡相關(guān)基因 mRNA 的選擇性翻譯，加劇了心肌梗死后的急性心力衰竭。具體而言，ALDH2*2 導(dǎo)致 ALDH2 蛋白水平下降，通過釋放 eIF3E 因子，打破了其與真核翻譯起始復(fù)合物 eIF3 之間的相互作用，促進(jìn) eIF3E–eIF4G1–mRNA 三元復(fù)合物形成，從而驅(qū)動(dòng)鐵死亡關(guān)鍵基因 TFRC 和 ACSL4 等 mRNA 的特異性翻譯，導(dǎo)致心肌細(xì)胞的鐵死亡加劇，促進(jìn)心臟功能惡化 。

這項(xiàng)研究也提示我們，抑制鐵死亡是治療心肌損傷的一種可行的心臟保護(hù)策略，尤其適用于 ALDH2*2 攜帶者。

在這項(xiàng)新研究中，研究團(tuán)隊(duì)納入了一組 177 名急性心力衰竭且 ALDH2 為野生型和 ALDH2*2 基因型的中國患者。在野生型和 ALDH2*2 小鼠以及通過腺相關(guān)病毒（AAV）進(jìn)行心肌細(xì)胞特異性敲低 eIF3E 的小鼠中，建立了左前降支冠狀動(dòng)脈結(jié)扎的心肌梗死小鼠模型。通過基于質(zhì)譜的脂質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)技術(shù)，對人血漿、小鼠血清樣本、小鼠心臟組織和原代心肌細(xì)胞中的脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物進(jìn)行了測定。

人類 ALDH2*2 攜帶者在急性心肌梗死（AMI）后會(huì)出現(xiàn)更嚴(yán)重的心力衰竭，通過脂質(zhì)組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，其血漿中存在鐵死亡的特征，表現(xiàn)為生物活性脂質(zhì)增加和抗氧化劑（例如輔酶 Q10 和 BH4）減少。在 ALDH2*2 基因型的小鼠心肌梗死模型中也觀察到了類似的特征，而通過 Fer-1 抑制鐵死亡，則顯著改善了心臟功能，并逆轉(zhuǎn)了鐵死亡標(biāo)志物。重要的是，ALDH2*2 顯著降低了 ALDH2 蛋白水平，而鐵死亡相關(guān)標(biāo)志物（包括 TFRC 和 ACSL4）在梗死心肌組織中顯著上調(diào)。

從機(jī)制上來說，ALDH2 通過 eIF3E 因子與 eIF3 復(fù)合物發(fā)生物理相互作用，從而阻止 eIF3E-eIF4G1-mRNA 三元復(fù)合物的形成。ALDH2*2 突變導(dǎo)致了 ALDH2 缺乏，破壞了其與 eIF3 復(fù)合物的相互作用，釋放出結(jié)合的 eIF3E 以形成 eIF3E-eIF4G1-mRNA 三元復(fù)合物，從而驅(qū)動(dòng)選擇性翻譯含有 GAGGACR（R 代表 A/G）基序的 mRNA（例如 TFRC、ACSL4 和 UAP1），進(jìn)而促進(jìn)鐵死亡。在心肌梗死（MI）模型中，持續(xù)敲低心肌細(xì)胞特異性 eIF3E，能夠通過減輕鐵死亡來恢復(fù) ALDH2*2 的心臟功能。

ALDH2 調(diào)控蛋白翻譯影響心肌細(xì)胞鐵死亡的分子機(jī)制

總的來說，這項(xiàng)研究表明，ALDH2*2 通過促進(jìn)含有 GAGGACR 基序的 mRNA 的選擇性翻譯，從而驅(qū)動(dòng)心肌細(xì)胞的鐵死亡，加重心肌梗死后的急性心力衰竭。因此，針對鐵死亡進(jìn)行靶向治療，是減輕心肌梗死損傷的一種潛在治療選擇，尤其是對于 ALDH2*2 攜帶者。

論文鏈接：

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.125.075220