很多人都有這種體驗(yàn)：年輕時(shí)通宵后睡一覺(jué)就滿血復(fù)活，現(xiàn)在稍微熬夜或加班，第二天像被掏空；以前跑個(gè) 5 公里第二天照常上班，現(xiàn)在一練就酸痛兩三天，恢復(fù)明顯變慢。

（來(lái)源：Pixabay）

很多人把這類變化歸因于年齡、壓力或作息，但在細(xì)胞層面，它往往對(duì)應(yīng)一個(gè)更具體的系統(tǒng)變化——負(fù)責(zé)供能的線粒體在損耗，出問(wèn)題的線粒體卻沒(méi)有被及時(shí)清走。

如果把人體細(xì)胞比作一個(gè)繁忙的工廠，那么線粒體就是工廠里的發(fā)電機(jī)。它們負(fù)責(zé)生產(chǎn)能量（ATP）、調(diào)節(jié)鈣離子、處理脂肪，還參與免疫信號(hào)。

但這些發(fā)電機(jī)用久了會(huì)出故障，比如產(chǎn)生有害的活性氧。這時(shí)候，線粒體自噬（mitophagy）就登場(chǎng)了：它是一種進(jìn)化上古老的機(jī)制，能選擇性地把壞線粒體打包，送到細(xì)胞的“垃圾處理站”（溶酶體）里分解掉。這樣，細(xì)胞就能保持干凈、健康，還能適應(yīng)壓力，比如缺氧或感染。

近日，來(lái)自復(fù)旦大學(xué)和洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院的研究人員合作在 Cell Research 上發(fā)表了一篇關(guān)于線粒體自噬的綜述。文章指出，線粒體自噬正是維持人體健康、對(duì)抗衰老的關(guān)鍵，而它的失調(diào)則是帕金森、心臟病乃至糖尿病的幕后推手。

文章首先詳細(xì)介紹了線粒體自噬的工作流程。

最經(jīng)典的當(dāng)屬 PINK1/Parkin 通路。健康時(shí)，PINK1 進(jìn)入線粒體后迅速被降解；一旦線粒體受損，PINK1 就會(huì)堆積在線粒體表面，像點(diǎn)亮了紅色警示燈，并招募 Parkin 來(lái)“貼標(biāo)簽”（泛素化），然后自噬體就把它們吞掉。這條路在壓力下特別活躍。

圖 | PINK1/Parkin 通路（來(lái)源：Cell Research）

除了經(jīng)典通路，由 FUNDC1 和 BNIP3 介導(dǎo)的受體通路則是細(xì)胞應(yīng)對(duì)特定極端環(huán)境的響應(yīng)。FUNDC1 像是一個(gè)高靈敏度的氧氣感應(yīng)器，在低氧環(huán)境下，它會(huì)通過(guò)脫磷酸化作用迅速激活，直接勾住自噬體蛋白，開(kāi)啟心肌保護(hù)等自救程序；而 BNIP3（及其同家族的 NIX）則更多地在代謝壓力與發(fā)育信號(hào)中發(fā)揮作用，它不僅在缺氧腫瘤細(xì)胞的生存中扮演關(guān)鍵角色，更是紅細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中清除線粒體、騰出攜氧空間的“清道夫”。

這些受體機(jī)制跳過(guò)了復(fù)雜的蛋白募集步驟，通過(guò)與自噬體的直接結(jié)合，實(shí)現(xiàn)了對(duì)特定病理應(yīng)激的精準(zhǔn)響應(yīng)。

那么，為什么線粒體自噬失控，人就會(huì)生病？

圖 | 線粒體自噬相關(guān)人類疾病概述（來(lái)源：Cell Research）

文章指出，線粒體自噬失調(diào)幾乎是很多慢性病的“幕后黑手”。它不是造成這些疾病的單一原因，但常常是關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

神經(jīng)退行性疾病。大腦神經(jīng)元對(duì)能量需求極高，占全身 20% 的 ATP，且?guī)缀醪荒茉偕�，線粒體自噬缺陷對(duì)神經(jīng)的打擊最直接。

帕金森病最典型，PINK1 或 Parkin 的功能喪失性突變會(huì)導(dǎo)致早期發(fā)病。線粒體自噬癱瘓后，受損線粒體在多巴胺能神經(jīng)元里堆積，活性氧不斷破壞神經(jīng)結(jié)構(gòu)，最終導(dǎo)致神經(jīng)元死亡，引發(fā)震顫、僵硬等癥狀；阿爾茨海癥中，β-淀粉樣蛋白干擾線粒體自噬，導(dǎo)致記憶衰退；亨廷頓病和肌萎縮側(cè)索硬化也類似，突變蛋白（如 OPTN、TBK1）堵塞清運(yùn)通道。文章提到，大腦不同區(qū)域線粒體自噬水平不一樣，比如黑質(zhì)區(qū)低，就更容易出問(wèn)題。

心血管疾病。心臟是高能耗器官。像心梗后恢復(fù)血流時(shí)，線粒體自噬本該保護(hù)，但過(guò)度或不足都會(huì)加重?fù)p傷。心衰中，PINK1 減少導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡。文章舉例，BNIP3 和 FUNDC1 在心臟壓力下發(fā)揮作用，脂質(zhì)如神經(jīng)酰胺也參與。

代謝疾病。肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝（MASLD）都和線粒體自噬有關(guān)。損壞的線粒體干擾胰島素信號(hào)和脂肪代謝，導(dǎo)致能量危機(jī)。比如，在肥胖模型中，PINK1 缺失會(huì)加劇胰島素抵抗。

癌癥。線粒體自噬在癌癥中的作用最復(fù)雜，既能抑癌，也能促癌。

抑癌作用：健康細(xì)胞中，線粒體自噬能清除受損線粒體，減少活性氧，活性氧會(huì)破壞 DNA，導(dǎo)致基因突變，引發(fā)癌癥。比如 Parkin 在多種癌癥（如肝癌、乳腺癌）中常缺失或突變，會(huì)導(dǎo)致受損線粒體堆積，活性氧增多，基因組不穩(wěn)定，最終誘發(fā)腫瘤；促癌作用：癌細(xì)胞快速增殖時(shí)，會(huì)通過(guò) “Warburg 效應(yīng)”（即使氧氣充足，也優(yōu)先用糖酵解供能）節(jié)省能量，這時(shí)線粒體自噬會(huì) 主動(dòng)減少線粒體數(shù)量，幫癌細(xì)胞輕裝上陣；癌癥干細(xì)胞（CSCs）更依賴線粒體自噬，清除受損線粒體，維持干性（能不斷分裂產(chǎn)生新癌細(xì)胞），還能幫 CSCs 逃避免疫系統(tǒng)的攻擊。

甚至有些癌細(xì)胞會(huì)劫持線粒體自噬，比如肺癌細(xì)胞會(huì)通過(guò) BNIP3 蛋白，主動(dòng)清理線粒體，減少活性氧，從而抵抗化療藥物，化療藥常通過(guò)產(chǎn)生活性氧殺死癌細(xì)胞。

免疫和炎癥疾病。損壞的線粒體釋放 mtDNA，激活炎癥。感染時(shí)，病毒（如新冠 SARS-CoV-2）會(huì)劫持線粒體自噬逃避免疫。文章強(qiáng)調(diào)，在衰老中，線粒體自噬下降會(huì)導(dǎo)致免疫衰弱。

這篇綜述最令人振奮的部分在于，科學(xué)家正在嘗試人工干預(yù)這個(gè)清理過(guò)程，通過(guò)調(diào)控線粒體自噬來(lái)治病。目前，多款針對(duì)線粒體自噬的藥物已經(jīng)從實(shí)驗(yàn)室走向了臨床試驗(yàn)。

尿石素 A 是腸道細(xì)菌代謝石榴、漿果中的鞣花酸產(chǎn)生的 “后生物質(zhì)”，約 40% 的人能通過(guò)腸道菌群合成尿石素 A ，其他人需要直接補(bǔ)充。它的作用機(jī)制很聰明：能穩(wěn)定 PINK1，促進(jìn)泛素鏈積累，還能激活 BNIP3 通路，而且不會(huì)過(guò)度損傷健康線粒體。

臨床研究證實(shí)，給中年人補(bǔ)充 4 個(gè)月尿石素 A，能增強(qiáng)肌肉線粒體自噬，改善肌肉力量和運(yùn)動(dòng)耐力；給 AD 小鼠補(bǔ)充，能減少 Aβ 和 Tau 堆積，改善認(rèn)知；甚至在帕金森病、肌肉萎縮癥模型中，其也能保護(hù)細(xì)胞。目前尿石素 A 是唯一被證實(shí)能在人體中增強(qiáng)線粒體自噬的天然化合物。

亞精胺是天然存在于小麥、大豆、堅(jiān)果中的多胺，之前因 “延長(zhǎng)酵母、小鼠壽命” 聞名，后來(lái)發(fā)現(xiàn)它還能激活線粒體自噬。

實(shí)驗(yàn)顯示，給老年小鼠補(bǔ)充亞精胺，能恢復(fù)肌肉干細(xì)胞的線粒體自噬，逆轉(zhuǎn)衰老導(dǎo)致的肌肉再生能力下降；給老年大鼠補(bǔ)充，能減少骨骼肌里的受損線粒體；甚至能通過(guò)血腦屏障，改善老年小鼠的記憶力。目前有臨床試驗(yàn)在探索亞精胺對(duì)冠心病、心力衰竭的治療效果。

還有些天然化合物也有潛力，比如胸腺醇能激活 PINK1-Parkin 通路，防止小鼠脂肪肝；NAD+ 前體（如 NMN、NR）能通過(guò)激活 SIRT1 蛋白，增強(qiáng)線粒體自噬，改善衰老相關(guān)的代謝紊亂；運(yùn)動(dòng)也能通過(guò) AMPK 磷酸化 ULK1，激活線粒體自噬，這也是運(yùn)動(dòng)能抗衰、保護(hù)神經(jīng)的原因之一。

針對(duì)線粒體自噬的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，科學(xué)家正在開(kāi)發(fā)精準(zhǔn)治療藥物。

PINK1 激活劑，比如 ABBV-1088（之前叫 MTK458），能穩(wěn)定 PINK1-TOM 復(fù)合物，促進(jìn)受損線粒體清除，目前已進(jìn)入臨床 Ⅰ 期，用于治療帕金森病。

USP30 抑制劑，USP30 會(huì)去除線粒體上的泛素鏈，抑制它能增強(qiáng)線粒體自噬。Mission Therapeutics 公司已報(bào)道了多種 USP30 共價(jià)抑制劑，比如 MTX325 能保護(hù)帕金森病小鼠的多巴胺能神經(jīng)元，MTX652 能改善小鼠心肌肥厚，目前都在臨床試驗(yàn)中。

Parkin 激活劑，比如 BIO-2007817，能 幫 Parkin 解鎖，增強(qiáng)它對(duì)受損線粒體的識(shí)別能力，對(duì) Parkin 突變導(dǎo)致的帕金森病有潛力。

總體而言，線粒體自噬通過(guò)選擇性地清除受損或過(guò)剩的線粒體成分，在維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，其功能失調(diào)已日益被認(rèn)為是多種疾病的重要致病因素。

對(duì)普通人來(lái)說(shuō)，現(xiàn)在就能通過(guò)簡(jiǎn)單方式呵護(hù)線粒體自噬，比如多吃富含鞣花酸、亞精胺的食物，保持適度運(yùn)動(dòng)。這些方法雖不能治病，但能通過(guò)增強(qiáng)線粒體自噬，延緩衰老，降低疾病風(fēng)險(xiǎn)。

1.Wang, Q., Sun, Y., Li, T.Y. et al. Mitophagy in the pathogenesis and management of disease. Cell Res 36, 11–37 (2026). https://doi.org/10.1038/s41422-025-01203-7

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