撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

溶酶體相關基因突變，會導致神經(jīng)退行性疾病和溶酶體貯積癥（LSD）。盡管溶酶體在維持大腦穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮關鍵作用，但其細胞類型特異性的組成和功能，目前仍然知之甚少。

2026 年 1 月 22 日，斯坦福大學的研究人員在國際頂尖學術期刊Cell上發(fā)表了題為：Cell-type resolved protein atlas of brain lysosomes identifies SLC45A1-associated disease as a lysosomal disorder 的研究論文。

該研究報道了小鼠主要大腦細胞（包括神經(jīng)元、星形膠質細胞、少突膠質細胞和小膠質細胞）溶酶體的定量蛋白質圖譜，鑒定出數(shù)十種之前未被注釋為溶酶體蛋白的蛋白質，揭示了不同腦細胞類型中溶酶體組成的多樣性。該研究進一步發(fā)現(xiàn)，SLC45A1（其突變會導致單基因神經(jīng)系統(tǒng)疾?。嶋H上是一種神經(jīng)元特異性溶酶體蛋白。SLC45A1 缺失在體外和體內均引起溶酶體功能障礙。SLC45A1 作為溶酶體糖轉運蛋白發(fā)揮作用，其缺失會影響溶酶體膜上的質子泵（V-ATPase）復合物的穩(wěn)定性，導致溶酶體酸化受損、鐵穩(wěn)態(tài)失調以及線粒體功能障礙。

這項研究將SLC45A1 相關疾病重新定義為溶酶體貯積癥（LSD），并建立了在細胞類型分辨率下研究溶酶體生物學的綜合圖譜。

溶酶體（Lysosome）是一種膜包被的細胞器，負責降解大分子物質以及清除受損的細胞器，以維持細胞內環(huán)境的穩(wěn)定。溶酶體的功能由其蛋白質成分介導，包括腔內水解酶，可降解來自細胞內和細胞外的各種物質；以及整合蛋白和膜相關蛋白，它們調控分解代謝產(chǎn)物的輸出、溶酶體的完整性、運輸、融合過程以及 pH 值。

除了降解作用外，溶酶體還是營養(yǎng)和能量感知通路（包括 mTORC1 和 AMPK）的關鍵調控因子，并且對細胞代謝狀態(tài)至關重要。溶酶體還是諸如氨基酸、膽固醇以及鈣和鐵等金屬的營養(yǎng)物質的儲存庫。因此，溶酶體參與諸如質膜修復、抗逆性、細胞生長以及程序性細胞死亡等功能。

由于溶酶體的核心作用，其相關基因突變會導致溶酶體貯積癥（LSD）并促進多種疾病（尤其是阿爾茨海默病、帕金森病、額顳葉癡呆等神經(jīng)退行性疾病）。溶酶體貯積癥的特征是未被消化的大分子在溶酶體中積聚，其中許多病癥伴有嚴重的神經(jīng)癥狀。

盡管溶酶體在各種組織中都發(fā)揮著作用，但其在大腦中細胞類型特異性的組成和功能仍知之甚少。目前尚不清楚大腦中不同細胞類型的溶酶體蛋白豐度是否存在差異，以及這種差異如何導致疾病。此外，也不清楚不同的溶酶體蛋白是否在不同腦細胞中驅動著專門的功能。

為彌補上述不足，研究團隊利用他們此前開發(fā)的LysoTag小鼠模型結合細胞類型特異性 Cre 重組酶表達，生成了涵蓋大腦主要細胞類型（包括神經(jīng)元、星形膠質細胞、少突膠質細胞、小膠質細胞）的溶酶體蛋白圖譜。這一定量圖譜揭示了大腦細胞溶酶體蛋白的共性和獨特性。

研究團隊進一步發(fā)現(xiàn)，SLC45A1（一種糖轉運蛋白，其突變會導致具有神經(jīng)精神特征的單基因智力發(fā)育障礙）是一種神經(jīng)元特異性溶酶體蛋白。該研究表明，SLC45A1 還會影響溶酶體膜上的質子泵（V-ATPase）復合物的穩(wěn)定性，其缺失會導致溶酶體酸化受損、鐵穩(wěn)態(tài)失調以及線粒體功能障礙——這些都是溶酶體貯積癥的典型特征?；谏鲜霭l(fā)現(xiàn)，研究團隊將SLC45A1 相關疾病重新定義為一種溶酶體貯積癥（LSD）。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

• 腦細胞類型的溶酶體蛋白質組學；

• 鑒定先前未表征的及細胞類型特異性的溶酶體蛋白；

• SLC45A1 是一種神經(jīng)元特異性的溶酶體糖轉運蛋白；

• SLC45A1 缺失導致溶酶體和線粒體功能障礙。

總的來說，該研究為大腦中細胞類型特異性的溶酶體蛋白質組學圖譜提供了詳盡視角，并為未來關于溶酶體生物學及其在神經(jīng)疾病中作用的研究奠定了基礎。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01425-4