撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

溶酶體（Lysosome）維持著高度酸化（pH=4.5-5.0）的內(nèi)部環(huán)境，以調(diào)控 H+ 依賴的水解酶介導(dǎo)的降解作用。此外，溶酶體的酸性 pH 還能在細(xì)胞質(zhì)一側(cè)調(diào)控多種細(xì)胞器功能，這也意味著必須存在一種從溶酶體內(nèi)部到細(xì)胞質(zhì)的機(jī)制將內(nèi)部的酸度信息傳遞給細(xì)胞質(zhì)中的效應(yīng)因子。然而，H+（即質(zhì)子）如何從溶酶體中“泄漏”出來以調(diào)控細(xì)胞質(zhì)中的細(xì)胞器功能，目前仍不清楚。

2026 年 1 月 26 日，中國科學(xué)院杭州醫(yī)學(xué)研究所/湖南大學(xué)譚蔚泓院士 、湖南大學(xué)邱麗萍教授、浙江大學(xué)徐浩新教授等，在 Nature 子刊Nature Cell Biology上發(fā)表了題為： DNA nanodevices detect an acidic nanolayer on the lysosomal surface 的研究論文。

該研究利用創(chuàng)新的DNA 納米設(shè)備（DNA Nanodevice，DN），首次在活細(xì)胞中直接觀測到溶酶體表面存在一個(gè)至多 21 納米厚的酸性納米層。這一發(fā)現(xiàn)表明，溶酶體就像一座城堡，不僅內(nèi)部是酸性環(huán)境，外部還環(huán)繞著一道“酸性護(hù)城河”，此外，這道“酸性護(hù)城河”還決定著溶酶體在細(xì)胞中的定位，且與帕金森病密切相關(guān)。

這項(xiàng)研究不僅改寫了我們對溶酶體功能的認(rèn)知，也開創(chuàng)了細(xì)胞器表面微環(huán)境研究的先河。

DNA 納米設(shè)備：打開細(xì)胞器研究新窗口

溶酶體是細(xì)胞內(nèi)的“消化器官”，其內(nèi)部的酸性環(huán)境對于分解廢物至關(guān)重要。但科學(xué)家一直困惑：溶酶體內(nèi)部的酸性如何影響細(xì)胞質(zhì)中的活動(dòng)？傳統(tǒng)工具只能測量溶酶體內(nèi)部 pH 值，對其膜外環(huán)境束手無策。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)巧妙設(shè)計(jì)了DNA 納米設(shè)備（DN），將其穩(wěn)定錨定在溶酶體膜的外表面。

如圖所示，這些 DNA 納米設(shè)備包含膽固朜標(biāo)簽用于膜錨定，以及 pH 敏感熒光染料，能夠特異性地測量溶酶體膜外側(cè)的 pH 值。通過這種創(chuàng)新技術(shù)，研究團(tuán)隊(duì)得以一窺溶酶體外表面的微觀環(huán)境。

發(fā)現(xiàn)酸性納米層：溶酶體的“護(hù)城河”

令人驚訝的是，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在所有溶酶體外部，都存在一個(gè)穩(wěn)定的酸性層，其 pH 值比中性的細(xì)胞質(zhì)低 0.2-0.7 單位，相當(dāng)于氫離子（H+）濃度高出 2-5 倍。這一酸性納米層厚度至多可達(dá)21 納米，形成了一個(gè)獨(dú)特的微環(huán)境。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，這個(gè)酸性納米層的形成和維持主要依賴于TMEM175蛋白——這是一種與帕金森病相關(guān)的溶酶體氫離子流出通道。

當(dāng)敲除 TMEM175 基因后，溶酶體表面的酸性納米層幾乎消失；而過表達(dá) TMEM175 則增強(qiáng)了其厚度。這表明 TMEM175 是維持溶酶體外表面這一特殊微環(huán)境的關(guān)鍵因子。

酸性納米層指揮溶酶體“歸位”

更引人注目的是，這個(gè)酸性納米層直接調(diào)控著溶酶體在細(xì)胞內(nèi)的位置。在營養(yǎng)充足時(shí)，溶酶體分散在細(xì)胞周邊；而在饑餓時(shí)，它們會(huì)向細(xì)胞核周圍聚集。

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，決定溶酶體在細(xì)胞中定位的并不是溶酶體內(nèi)部酸度，而是其外表面的酸性納米層。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步鑒定出，RILP蛋白作為溶酶體旁的酸性傳感器，能夠感知酸性納米層的 pH 變化，進(jìn)而招募動(dòng)力蛋白，將溶酶體拉向細(xì)胞中心。

當(dāng)酸性納米層被破壞，溶酶體就失去了“導(dǎo)航”，無法正常移動(dòng)。這在神經(jīng)元中尤其重要，因?yàn)?strong>TMEM175功能障礙與帕金森病密切相關(guān)。

疾病治療的新靶點(diǎn)

這項(xiàng)研究不僅揭示了細(xì)胞器調(diào)控的新機(jī)制，還為相關(guān)疾病治療提供了新思路。TMEM175是帕金森病的重要風(fēng)險(xiǎn)因子，該研究發(fā)現(xiàn)，在疾病模型中，溶酶體表面的酸性納米層異常，導(dǎo)致溶酶體分布紊亂。

通過調(diào)控這個(gè)酸性納米層，可能能夠干預(yù)溶酶體相關(guān)疾病進(jìn)程，從而為未來開發(fā)針對溶酶體功能的療法提供了新靶點(diǎn)。

此外，這項(xiàng)研究還開創(chuàng)了細(xì)胞器表面微環(huán)境研究的先河，DNA 納米設(shè)備的成功應(yīng)用，也為研究其他細(xì)胞器表面的離子和分子梯度提供了強(qiáng)大工具。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41556-025-01855-y