在生命最初的旅程中，一個受精卵需要經(jīng)歷一系列精密而復(fù)雜的發(fā)育階段，才能最終成長為一個完整的個體。然而，在輔助生殖過程中，許多胚胎在植入子宮前就停止了發(fā)育，尤其在8細(xì)胞期（8C）階段，這一發(fā)育驟停現(xiàn)象成為生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域長期未解的難題。如今，這一難題有了關(guān)鍵線索。

北京時間1月23日，浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院/浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院研究員、長聘副教授梁洪青，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院主任醫(yī)師、教授張丹，聯(lián)合同濟大學(xué)高紹榮院士以及浙江大學(xué)愛丁堡大學(xué)聯(lián)合學(xué)院長聘副教授劉琬璐團隊在國際頂尖期刊《科學(xué)》發(fā)表文章，首次揭示了人類基因組里“遠(yuǎn)古病毒化石”（內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒，ERV），通過合成特殊的“嵌合RNA”，幫助人類早期胚胎順利跨越合子基因組激活（ZGA）關(guān)鍵發(fā)育節(jié)點。該研究不僅深化了對生命起源的理解，也為改善輔助生殖技術(shù)提供了新思路。

臨床之困：胚胎為何過不了“第三天”這個坎？

“醫(yī)生，為什么我的胚胎總是剛開始發(fā)育就停了？”在浙大婦院生殖內(nèi)分泌科的診室里，張丹經(jīng)常聽到這樣的疑問。作為國內(nèi)頂尖的生殖醫(yī)學(xué)專家，她和團隊每年要接待數(shù)千個不孕家庭，其中有一些患者會遇到早期胚胎發(fā)育阻滯的問題——體外受精形成的胚胎，在發(fā)育到受精后第三天（8細(xì)胞階段）時，突然“卡殼”，既不繼續(xù)分裂，也無法發(fā)育為囊胚，最終失去移植價值——這是困擾生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域多年的“胚胎發(fā)育阻滯”難題，也是無數(shù)不孕家庭的痛點。

“一開始，我們以為是編碼基因出了問題�！睆埖せ貞浀�。人類基因組里有2萬多個編碼基因，就像“生產(chǎn)蛋白質(zhì)的說明書”，之前的研究大多認(rèn)為，若這些基因發(fā)生突變，可能導(dǎo)致胚胎發(fā)育異常。

令人困惑的是，許多發(fā)育阻滯的胚胎，通過外顯組測序、家族遺傳分析等檢查方式，并未發(fā)現(xiàn)編碼基因有特別異�！旧w沒問題，已知的與早期胚胎發(fā)育相關(guān)的基因突變也未出現(xiàn)，可胚胎就是“活不下去”�！拔覀儫o法解釋這一現(xiàn)象。這種‘無解’的狀態(tài)，對醫(yī)生和患者都是一種煎熬。”張丹說。這也讓研究團隊陷入思考：難道基因組里還有未知領(lǐng)域在影響胚胎發(fā)育？

與梁洪青團隊的碰撞，為這個問題帶來了新視角。2019年，長期研究干細(xì)胞與轉(zhuǎn)錄調(diào)控的浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院研究員梁洪青雙聘到浙大婦院，與張丹團隊頻繁交流學(xué)術(shù)問題�！盎蚪M里非編碼區(qū)還有超過40%的 ‘暗物質(zhì)’——逆轉(zhuǎn)座子序列，其中內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（ERV）是一個重要的分支�！绷汉榍嗾f，ERV是遠(yuǎn)古病毒感染人類祖先留下的“基因化石”，雖然大多失去了感染能力，但可能在進(jìn)化中被“馴化”，參與生命活動。

與此同時，研究人員觀察到，在人類體外受精胚胎的8細(xì)胞“瓶頸期”，胚胎想要繼續(xù)往下發(fā)展，需要一股“洪荒之力”——成功啟動自身的基因表達(dá)程序，即“合子基因組激活”（ZGA），這樣才能實現(xiàn)從依賴卵子儲存的母源物質(zhì)到激活自身基因組的切換。ZGA如同生命啟動的“總開關(guān)”，一旦失敗，胚胎發(fā)育便會阻滯于此。

“已知的、負(fù)責(zé)編碼蛋白質(zhì)的基因中，僅有少數(shù)幾十個被發(fā)現(xiàn)與早期胚胎發(fā)育調(diào)控直接相關(guān)。對于大量臨床上找不到編碼基因突變的發(fā)育阻滯案例，我們推測，問題的答案可能隱藏在占據(jù)基因組絕大部分、功能未知的‘非編碼區(qū)’。”張丹解釋道。

臨床的迫切需求與基礎(chǔ)研究的探索在此交匯，雙方都覺得這是一個很有意思也很有想象力的好問題。團隊決定從合子基因組階段特異性高表達(dá)的ERV入手，對比正常胚胎和發(fā)育阻滯胚胎的差異。結(jié)果令人驚喜：在發(fā)育阻滯的8細(xì)胞胚胎中，ERV家族里的MLT2A1的亞家族，表達(dá)量比正常胚胎顯著下調(diào)！“這似乎找到一個關(guān)鍵線索——MLT2A1的‘缺席’，可能正是胚胎‘卡殼’的原因�！绷汉榍啾硎�。由此，團隊鎖定了進(jìn)一步的研究目標(biāo)：探索MLT2A1如何影響胚胎發(fā)育。

創(chuàng)新突破：“遠(yuǎn)古病毒化石”變身，解鎖胚胎啟動的3大密碼

要弄清楚MLT2A1的作用，首先得看清它在胚胎里“做什么”。團隊采用了納米孔長讀長測序技術(shù)——相當(dāng)于給RNA拍“全身照”，能完整讀出它的序列，不遺漏細(xì)節(jié)。該技術(shù)的應(yīng)用帶來了第一個重大發(fā)現(xiàn)：MLT2A1在ZGA階段并非孤立地表達(dá)自己，而是主動地與下游各種不同的基因組序列“手拉手”融合，形成了一系列結(jié)構(gòu)特殊的“嵌合RNA”。

“這徹底顛覆了我們的認(rèn)知。”論文共同第一作者、浙大婦院博士后向陽泉感嘆，“就像一把鑰匙，原本只有一種齒形，卻能搭配不同的‘齒套’，變成無數(shù)種鑰匙�！毖芯拷Y(jié)果顯示，MLT2A1的“主體”是固定的，但會和下游的編碼基因、非編碼序列，甚至其他逆轉(zhuǎn)座子融合。研究人員在人類8細(xì)胞期胚胎和干細(xì)胞中鑒定出幾百種不同的嵌合轉(zhuǎn)錄本，這些嵌合RNA平均長度在500-1000堿基之間，絕大多數(shù)通過剪接事件連接而成。

MLT2A1 亞家族逆轉(zhuǎn)座子調(diào)控胚胎合子基因組激活的示意圖

這意味著，MLT2A1通過這種廣泛的“嵌合”模式，極大地拓展了其RNA序列的復(fù)雜性和多樣性。原本只有3800多種相似“鑰匙”，現(xiàn)在變成了能打開基因組中成千上萬把不同“連環(huán)鎖”的“萬能鑰匙串”。

那么，這些“嵌合RNA”如何具體行使功能？研究團隊揭開了第二個關(guān)鍵機制：MLT2A1 RNA主要富集在細(xì)胞核內(nèi)。在同濟大學(xué)高紹榮院士的支持下，團隊揭示了它們利用其嵌合特性，能夠精準(zhǔn)地靶向并結(jié)合到基因組上大量與ZGA相關(guān)的位點。

更關(guān)鍵的是，MLT2A1 RNA并非“單打獨斗”。它通過其保守的序列區(qū)域，招募了一個重要的核內(nèi)蛋白“幫手”——HNRNPU。兩者形成的復(fù)合物，又能進(jìn)一步招募負(fù)責(zé)基因轉(zhuǎn)錄的“核心機器”——RNA聚合酶II。

“它們就像一組緊密咬合的‘命運齒輪’，”張丹形容，“一個齒輪轉(zhuǎn)動，會帶動周圍所有齒輪一起轉(zhuǎn)動。這種自我放大和集體行動的機制，確保了在ZGA這個關(guān)鍵時間窗口，能夠快速、強勁地啟動全局性的基因表達(dá)程序，幫助胚胎順利跨越發(fā)育瓶頸�！�

價值深遠(yuǎn)：不止于“讀懂”胚胎，更打開生殖健康新視野

從門診中碰到早期胚胎發(fā)育阻滯的病例，到臨床與基礎(chǔ)研究團隊互相啟發(fā)擦出創(chuàng)新的火花，在張丹和梁洪青看來就像是一個偵探破案的過程，“浙江大學(xué)和浙大婦院都有著交叉創(chuàng)新與開放合作的科研氛圍，不同研究背景的專家是真正的‘人在一起’地工作，擴大了各自的研究領(lǐng)域。”而這項融合了基礎(chǔ)和臨床的研究，意義也是多重的。

首先，它深化了我們對生命起源的理解。研究首次令人信服地揭示，曾被忽視的基因組“暗物質(zhì)”——內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒，在人類生命最初的塑造過程中，扮演了積極主動且至關(guān)重要的角色，為發(fā)育生物學(xué)提供了全新的認(rèn)知視角。

其次，它為改善輔助生殖技術(shù)提供了全新的科學(xué)思路和潛在的未來路徑。張丹表示：“未來，如果能通過對MLT2A1等分子的檢測，更早、更精準(zhǔn)地預(yù)測胚胎活力，將有助于我們篩選出最優(yōu)質(zhì)的胚胎進(jìn)行移植，從而提高試管嬰兒的成功率�！�

另一方面，這項研究為理解并干預(yù)因ZGA失敗導(dǎo)致的胚胎發(fā)育阻滯奠定了一定的理論基礎(chǔ)。張丹表示，“未來或許可以通過優(yōu)化體外培養(yǎng)體系，模擬更接近體內(nèi)的環(huán)境，來更好地支持胚胎自身基因組的激活程序，幫助更多胚胎順利發(fā)育�！�

當(dāng)然，研究人員也強調(diào)，從基礎(chǔ)研究的突破到真正的臨床應(yīng)用尚有很長的路要走。未來，浙大婦院的研究團隊將繼續(xù)深入研究，努力為眾多遭受不明原因胚胎發(fā)育阻滯困擾的家庭提供未來希望。