撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

在人類早期胚胎發(fā)育過程中，合子基因組激活（ZGA）是一個關(guān)鍵事件，在此期間胚胎開始從自身基因組轉(zhuǎn)錄。這一過程需要對染色質(zhì)景觀和轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)進行全局性重排。ZGA 失敗常常導致發(fā)育停滯，這是導致不孕和妊娠失敗的一個主要因素。盡管對哺乳動物 ZGA 模型的研究已經(jīng)確定了對 ZGA 網(wǎng)絡(luò)至關(guān)重要的關(guān)鍵蛋白質(zhì)編碼基因，但人類 ZGA 失敗和早期妊娠失敗的原因仍知之甚少，這可能反映了物種間存在顯著的調(diào)控差異。

2026 年 1 月 22 日，浙江大學醫(yī)學院梁洪青、張丹團隊，聯(lián)合同濟大學高紹榮院士及浙江大學愛丁堡大學聯(lián)合學院劉琬璐團隊（向陽泉、錢羽力、李錚一、王佳旭為論文共同第一作者），在國際頂尖學術(shù)期刊Science上發(fā)表了題為：Endogenous retroviruses synthesize heterologous chimeric RNAs to reinforce human early embryo development 的研究論文。

該研究表明，一種古老的病毒殘留物——內(nèi)源逆轉(zhuǎn)錄病毒MLT2A1，在人類合子基因組激活（ZGA）中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。MLT2A1 在 ZGA 期間通過與各種下游序列融合產(chǎn)生“嵌合 RNA”。這些“嵌合 RNA”與眾多 ZGA 基因相互作用，并形成一個自我擴增網(wǎng)絡(luò)，在 ZGA 期間促進廣泛的、從頭基因激活，幫助人類早期胚胎順利跨越這一關(guān)鍵發(fā)育里程碑，而降低 MLT2A1 活性則會阻止早期人類胚胎的發(fā)育。

因此，這項研究表明，古老的病毒序列已被重新利用來協(xié)調(diào)人類生命的最初階段，這一發(fā)現(xiàn)不僅深化了對人類生命起始階段調(diào)控的理解，也為改善輔助生殖技術(shù)提供了全新思路。

逆轉(zhuǎn)座子包括 LINE、SINE 和內(nèi)源逆轉(zhuǎn)錄病毒（ERV）。它們在早期胚胎發(fā)育過程中高度活躍，并在 ZGA 期間構(gòu)成物種特異性轉(zhuǎn)錄組的很大一部分。研究團隊推測，逆轉(zhuǎn)座子可能參與人類特異性 ZGA 調(diào)控。研究團隊利用經(jīng)過倫理批準的人類體外受精（IVF）胚胎和體外重編程的八細胞（8C）樣細胞，研究了 ZGA 特異性逆轉(zhuǎn)座子對人類早期胚胎發(fā)育的貢獻及其功能影響。

研究團隊發(fā)現(xiàn)，內(nèi)源逆轉(zhuǎn)錄病毒（ERV） 的一個亞家族MLT2A1在 ZGA 期間特異性上調(diào)，其缺失與人類 IVF 胚胎在 8C 階段的發(fā)育停滯相關(guān)。在人類胚胎和 8C 樣細胞中敲低 MLT2A1 RNA，會損害 ZGA 基因表達并阻滯發(fā)育進程。長讀長轉(zhuǎn)錄組分析顯示，大多數(shù) MLT2A1 拷貝通過與下游序列（包括編碼和非編碼序列，尤其突出的是與其他逆轉(zhuǎn)座子亞家族）融合，產(chǎn)生了多樣的“嵌合 RNA”。

研究團隊通過 RNA 純化進行染色質(zhì)分離實驗證明，這些“嵌合 RNA”的可變 3' 端融合區(qū)域增加了 MLT2A1 的序列復雜性，從而擴展了其基因組靶向潛力。另一方面，RNA Pull-down 結(jié)合質(zhì)譜分析表明，“嵌合 RNA”上保守的 5' 端 MLT2A1 區(qū)域與異質(zhì)核核糖核蛋白 U（HNRNPU）結(jié)合，從而募集 RNA 聚合酶 II（RNAP II）以促進轉(zhuǎn)錄。MLT2A1 “嵌合 RNA”賦予的這種雙重策略確保了廣譜 ZGA 基因的全局誘導。

此外，通過比較整個 MLT2A1 亞家族與單個拷貝的敲低效果，研究團隊發(fā)現(xiàn)，MLT2A1 亞家族成員形成了一個自我放大的正反饋回路，以交叉激活彼此。這些結(jié)果表明，這些“嵌合 RNA”協(xié)調(diào)了一個穩(wěn)健且決定性的 ZGA 轉(zhuǎn)換過程，這對于確保人類早期胚胎的發(fā)育至關(guān)重要。

MLT2A1通過合成異源“嵌合 RNA”來增強人類合子基因組（ZGA）激活

總的來說，這項研究證實了 MLT2A1 來源的“嵌合 RNA”是人類合子基因組激活（ZGA）期間協(xié)調(diào)全局轉(zhuǎn)錄激活的關(guān)鍵調(diào)控因子。MLT2A1 RNA 的獨特特征使它們能夠作為一個廣泛的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)發(fā)揮作用，專門用于驅(qū)動定義 ZGA 的廣泛從頭轉(zhuǎn)錄。此外，這些研究結(jié)果表明，MLT2A1 RNA 可能是評估體外受精（IVF）胚胎質(zhì)量，以及監(jiān)測 ZGA 成功進展的潛在替代標志物。

論文鏈接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adv5257