撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

2026 年 1 月 22 日，Cancer Cell期刊背靠背發(fā)表了兩篇CAR-T 細胞療法研究論文，這兩項研究均開發(fā)了表達IL-12的靶向腫瘤相關巨噬細胞（TAM）的CAR-T細胞療法，通過靶向清除免疫抑制性的腫瘤相關巨噬細胞，重塑腫瘤微環(huán)境并激發(fā)針對實體瘤的抗腫瘤免疫反應，展現(xiàn)了作為不依賴腫瘤抗原的通用型抗實體瘤 CAR-T 細胞療法的潛力。

裝甲型巨噬細胞靶向的 CAR-T 細胞，重置并重編程腫瘤微環(huán)境，控制轉移性癌癥生長

該研究來自西奈山伊坎醫(yī)學院，論文題為：Armored macrophage-targeted CAR-T cells reset and reprogram the tumor microenvironment and control metastatic cancer growth。

腫瘤相關巨噬細胞（TAM）通常表達FOLR2或TREM2，其在實體瘤中富集，并使腫瘤微環(huán)境（TME）處于免疫抑制狀態(tài)。

在這項研究中，研究團隊開發(fā)了表達白細胞介素-12（IL-12）的CAR-T 細胞（IL-12 裝甲型 CAR-T 細胞），其靶向FOLR2或TREM2，以清除促腫瘤的腫瘤相關巨噬細胞（TAM）并重新編程腫瘤微環(huán)境。

這種抗腫瘤相關巨噬細胞的 IL-12 裝甲型 CAR-T 細胞治療，可顯著提高轉移性卵巢癌和肺癌模型的存活率。CAR-T 在低細胞劑量且無需淋巴細胞清除的情況下，即可發(fā)揮療效，并且主要局限于腫瘤部位，無明顯毒副作用。

空間轉錄組學顯示，該 CAR-T 細胞療法即使在治療后 CAR-T 細胞數(shù)量自然下降后，仍能持續(xù)重塑腫瘤微環(huán)境，表現(xiàn)為 CXCL9+ 免疫刺激性巨噬細胞和內源性腫瘤特異性細胞毒性 T 細胞的擴增，讓冷腫瘤變熱，從而發(fā)揮持久抗腫瘤效果。該研究還發(fā)現(xiàn)，腫瘤清除在一定程度上取決于癌細胞上的 FAS 表達，這揭示了 IL-12-FAS 信號軸對 IL-12 裝甲型 CAR-T 細胞活性至關重要。

總的來說，這項研究表明，表達 IL-12 的靶向髓系細胞的 CAR-T 細胞是一種廣泛適用的細胞治療策略，能夠重塑腫瘤微環(huán)境并激發(fā)針對實體瘤的抗腫瘤免疫反應。

裝甲型巨噬細胞靶向的 CAR-T 細胞，實現(xiàn)不依賴腫瘤抗原的實體瘤治療

該研究來自魏茨曼研究所，論文題為：Tumor-antigen-independent targeting of solid tumors by armored macrophage-directed anti-TREM2 CAR T cells。

CAR-T 細胞療法在血液系統(tǒng)惡性腫瘤和自身免疫疾病中已取得顯著成效，但在實體瘤中的應用仍受限制，原因在于抗原異質性、抗原逃逸以及由腫瘤相關巨噬細胞（TAM）主導的免疫抑制性腫瘤微環(huán)境。

在這項研究中，研究團隊開發(fā)了一種靶向 TREM2+ 免疫抑制性腫瘤相關巨噬細胞的巨噬細胞靶向的 CAR-T 細胞治療策略，在體外表現(xiàn)出強大的活性，并在體內實現(xiàn)了顯著的抗腫瘤效果。為了增強腫瘤內的活性，研究團隊引入了合成的 CAR 響應型生物傳感器，其中包含 NFAT、IRF 和 AP1 基序，這些基序能夠在激活時實現(xiàn)局部 IL-12 的分泌。

在免疫功能正常的攜帶人 TREM2 基因的轉基因小鼠模型中，IL-12 裝甲型 hTREM2 CAR-T 細胞重塑了腫瘤微環(huán)境和腫瘤引流淋巴結，清除了 TREM2+ 腫瘤相關巨噬細胞，增強 T 細胞和自然殺傷（NK）細胞的浸潤和活化，并誘導腫瘤消退，且無全身毒性。

總的來說，這項研究突顯了開發(fā)靶向腫瘤相關巨噬細胞（TAM）的通用且有效的 CAR-T 細胞療法以治療實體瘤的潛力。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(25)00555-0

https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(25)00502-1