近日，葛蘭素史克（GSK）宣布以22億美元全現(xiàn)金交易收購美國舊金山的生物制藥公司RAPT Therapeutics，獲得其核心管線長效抗IgE單抗Ozureprubart的全球開發(fā)權(quán)（中國大陸及港澳臺地區(qū)除外）。

而Ozureprubart（JYB1904）是RAPT于2024年12月以首付3500萬+6.725億美元的里程碑付款從濟(jì)民可信旗下的濟(jì)煜醫(yī)藥引進(jìn)獲得。

JYB1904當(dāng)時(shí)正在中國進(jìn)行哮喘和慢性自發(fā)性蕁麻疹（CSU）的臨床2期試驗(yàn)。作為重磅炸彈藥物Omalizumab（Xolair）的"me-better"，這個(gè)價(jià)格看似相當(dāng)“廉價(jià)”。

因此，當(dāng)GSK收購RAPT的消息一經(jīng)披露，不少人認(rèn)為濟(jì)煜被中間商（RAPT）狠狠賺了一筆差價(jià)。

然而事實(shí)是否真的如此呢？要回答這個(gè)問題，我們不妨從這款藥物的三家關(guān)聯(lián)公司來分析。

1、咸魚翻身的RAPT

2013 年，美國硅谷的風(fēng)投公司Kleiner Perkins孵化了一家名為Flexus Biosciences的公司，專注于開發(fā)小分子免疫調(diào)節(jié)藥物，用于癌癥與炎癥疾病。

2015 年，BMS以12.6億美元收購了Flexus的大部分資產(chǎn)。在收購?fù)瑫r(shí)，F(xiàn)lexus的部分團(tuán)隊(duì)被分拆出來，成立了新的公司FLX Bio, Inc.（后更名為RAPT Therapeutics并于2019年11月上市），繼續(xù)推進(jìn)小分子免疫藥物研發(fā)。

在引進(jìn)JYB1904前，其管線主要包括RPT193（口服CCR4拮抗劑，用于哮喘及特應(yīng)性皮炎）及FLX475（口服CCR4拮抗劑，用于腫瘤免疫治療）。

然而在2024年，RPT193的臨床2期由于一例嚴(yán)重肝衰竭SAE而終止。FLX475（Tivumecirnon）目前在與Keytruda聯(lián)用治療胃癌的臨床2期試驗(yàn)。

2024年底，RAPT手握3.92億美元現(xiàn)金及一支富有經(jīng)驗(yàn)的臨床團(tuán)隊(duì)，但公司市值已從IPO時(shí)跌去了超過90%（圖1），因此引進(jìn)一款臨床階段的產(chǎn)品以提升公司價(jià)值是一種合理的選擇。

圖1. RAPT股價(jià)走勢圖

不得不說，RAPT在項(xiàng)目引進(jìn)及臨床開發(fā)上具有獨(dú)到的眼光。

JYB1904在Fc區(qū)改造以延長半衰期，同時(shí)通過酵母展示技術(shù)提高Xolair的親和力（~2倍）及熱穩(wěn)定性（圖2） [1]，在更低濃度下仍能有效中和IgE，目標(biāo)是在更長的給藥間隔內(nèi)，仍維持足夠的IgE抑制水平。

圖2. JYB1904產(chǎn)生的技術(shù)路線圖

RAPT并沒有簡單的繼續(xù)JYB1904已經(jīng)在中國開展的哮喘及CSU，而是將重點(diǎn)放在了食物過敏上（圖3），并于2025年10月啟動了全球多中心臨床2b試驗(yàn)（NCT07220811）。

圖3. Ozureprubart治療食物過敏的患者分群

食物過敏在美國、歐洲以及整個(gè)發(fā)達(dá)國家是一個(gè)重要且日益嚴(yán)重的健康問題。據(jù)估計(jì)，美國有超過1700萬人被診斷出患有食物過敏，其中包括約350萬名兒童。

而在過敏患者中，免疫系統(tǒng)會對一種或多種食物蛋白（即過敏原）致敏（致敏階段）。由于這種致敏，患者的免疫系統(tǒng)會產(chǎn)生針對該特定過敏原的IgE抗體。IgE抗體會通過其稱為FceR1的受體與肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞結(jié)合。當(dāng)這些免疫細(xì)胞上的IgE抗體遇到它針對的過敏原時(shí)，肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞會被激活，并釋放組胺和其它炎癥介質(zhì)，從而引發(fā)過敏反應(yīng)的癥狀（效應(yīng)階段）（圖4）。

圖4. IgE介導(dǎo)的食物過敏通路

癥狀包括蕁麻疹、腫脹、嘔吐、腹痛、喘息、呼吸困難以及血壓降低。即使接觸極少量的相關(guān)食物過敏原，也可能引發(fā)過敏性休克甚至致命的過敏反應(yīng)。這類反應(yīng)需要緊急醫(yī)療救治，并常常導(dǎo)致在醫(yī)院急診科接受治療。

食物過敏適應(yīng)癥已成為Xolair（2003年獲批哮喘；2024年獲批食物過敏）的新增長點(diǎn)，并且是預(yù)防性給藥（Prophylactic Protection），因此長效藥物便利性更強(qiáng)，可提高患者依從性，而這也正是GSK愿意以22億美元收購RAPT的重要原因。

所以不應(yīng)簡單將RAPT看作是一個(gè)賺差價(jià)的中間商，而更應(yīng)該是一個(gè)慧眼識珠并懂得包裝的“伯樂”。

值得注意的是，即使是22億美元的價(jià)格也僅是RAPT上市之初市值的57%（圖1）或是2024年初市值的28%，RAPT通過引進(jìn)JYB1904并在臨床上提升價(jià)值被GSK收購而擺脫了可能破產(chǎn)的命運(yùn)，體面的退出。

2、接盤俠GSK

GSK最早的歷史可以追溯到1715年（清康熙年間），Silvanus Bevan在英國倫敦創(chuàng)立Plough Court Pharmacy。1830年，John K. Smith在美國費(fèi)城開設(shè)藥店，后來成為Smith, Kline & Company。1873年，Joseph Nathan在新西蘭創(chuàng)立嬰兒食品公司，后來發(fā)展為Glaxo Laboratories的前身。2000 年12月，Glaxo Wellcome與SmithKline Beecham合并，成立GlaxoSmithKline（GSK）。

2022年7月，GSK 完成了史上最大的結(jié)構(gòu)調(diào)整，將消費(fèi)者健康業(yè)務(wù)剝離為獨(dú)立公司Haleon，自身轉(zhuǎn)型為專注生物制藥（Biopharma）的公司，并將業(yè)務(wù)和研發(fā)重點(diǎn)鎖定在四大治療核心領(lǐng)域：感染性疾病、HIV、免疫學(xué)與炎癥、腫瘤學(xué)。

近兩年，GSK通過一系列外部并購及項(xiàng)目引進(jìn)加速管線重組，而收購RAPT正是這種戰(zhàn)略的一個(gè)典型代表。GSK在呼吸系統(tǒng)藥物領(lǐng)域擁有龐大的商業(yè)基礎(chǔ)，Ozureprubart可以直接利用其現(xiàn)有的過敏科和呼吸科專家網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行商業(yè)化。

但是作為后來者，Ozureprubart將面臨來自市場主導(dǎo)者Xolair及其仿制藥的直接競爭。美國等市場的醫(yī)保支付方可能會實(shí)施“階梯療法”，要求患者先嘗試Xolair（或其Biosimilar）失敗后才允許報(bào)銷Ozureprubart，這將嚴(yán)重拖慢其市場滲透速度。

Xolair的仿制藥（Omlyclo）已于2025年獲批上市，將對Ozureprubart構(gòu)成嚴(yán)峻的商業(yè)化挑戰(zhàn)。對于部分經(jīng)濟(jì)條件受限的患者，每年注射12-26次廉價(jià)的仿制藥，可能比每年注射4-6次極其昂貴的Ozureprubart更具吸引力。如果Ozureprubart的溢價(jià)過高，其“省事”的賣點(diǎn)可能不足以說服支付方。

Xolair擁有超過20年的真實(shí)世界安全性數(shù)據(jù)。對于過敏性休克風(fēng)險(xiǎn)高的患者（尤其是兒童），醫(yī)生和家長往往更傾向于使用數(shù)據(jù)充足、機(jī)制明確的廉價(jià)仿制藥，而非機(jī)制雖優(yōu)但臨床經(jīng)驗(yàn)尚短的新藥。

Xolair仿制藥的出現(xiàn)大幅拉高了Ozureprubart的商業(yè)化準(zhǔn)入門檻，GSK必須證明其不僅“更方便”，而且在“保護(hù)力”上有代差級的優(yōu)勢，比如Ozureprubart在3期臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)出顯著優(yōu)于Xolair的脫敏成功率，證明其科學(xué)價(jià)值超越單純的“便利性”，才能說服支付方為這款昂貴的新藥買單。

然而，從JYB1904產(chǎn)生的技術(shù)路徑及臨床前結(jié)果來看，要實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)具有相當(dāng)大的挑戰(zhàn)。因此，對于GSK來說，收購RAPT是一次值得期待的風(fēng)險(xiǎn)與收益并存的戰(zhàn)略性補(bǔ)強(qiáng)，但也可能是接手了一個(gè)“燙手的山芋”。

3、偷著樂的濟(jì)煜

濟(jì)煜醫(yī)藥成立于2018年6月，是濟(jì)民可信集團(tuán)（Jemincare）旗下的創(chuàng)新藥研發(fā)中心和全資子公司，聚焦腫瘤、腎病、疼痛及自身免疫等領(lǐng)域。

2022年8月，濟(jì)煜將其自主研發(fā)的口服雄激素受體（AR）降解劑JMKX002992全球權(quán)益以6000 萬美元的首付款及高達(dá) 5.9 億美元的里程碑付款許可給基因泰克（Genentech）。

2026年1月，濟(jì)煜醫(yī)藥完成了近20億人民幣的A輪融資。

濟(jì)煜代表了一批中國藥企，由傳統(tǒng)型藥企分拆（或孵化）而來，專注于創(chuàng)新藥研發(fā)，并期望借助資本市場融資上市，然而這些藥企也有一些共同短板。

他們最大的短板在于其大多數(shù)核心項(xiàng)目仍處于早期臨床（1期或2期）階段，公司尚未有自主研發(fā)的創(chuàng)新藥成功推進(jìn)到大規(guī)模3期臨床試驗(yàn)、獲批上市并成功商業(yè)化的完整經(jīng)驗(yàn)。在沒有穩(wěn)定、大規(guī)模的創(chuàng)新藥收入之前，公司需要持續(xù)依賴融資來支撐龐大的研發(fā)投入。

因此，通過BD交易，不僅能推進(jìn)公司管線產(chǎn)品的國際臨床試驗(yàn)，還能獲得一定的現(xiàn)金用于補(bǔ)充公司運(yùn)營。

但這種模式也往往讓這些藥企在臨床早期（甚至臨床前）就“急于”尋求BD交易，而不是等到更充分的臨床驗(yàn)證以大幅提升產(chǎn)品價(jià)值。因此，這些BD交易的價(jià)格也往往低于歐美藥企之間的BD交易價(jià)格。

從立項(xiàng)角度來看，JYB1904的立項(xiàng)是基于對Omalizumab的優(yōu)化，使用酵母展示及YTE這些成熟技術(shù)。這樣的項(xiàng)目，歐美MNC及Biotech往往是“不屑”立項(xiàng)的，但在取得臨床驗(yàn)證后卻吸引了他們的注意。因此，對于創(chuàng)新藥“新手”濟(jì)煜來說，BD交易金額雖然不高，但足以抵消研發(fā)投入，漲了經(jīng)驗(yàn)值，還贏得了一定聲譽(yù)，可以“偷著樂”了。

隨著近幾年中國創(chuàng)新藥在國際舞臺的快速崛起，中國創(chuàng)新藥憑借著高“性價(jià)比”及高研發(fā)速度正深刻改變著全球新藥研發(fā)生態(tài)。無論是MNC還是Biotech，歐美藥企將越來越依賴中國藥企提供臨床前或早期臨床階段分子用于臨床開發(fā)。

參考文獻(xiàn)：

1. An Omalizumab Biobetter Antibody With Improved Stability and Efficacy for the Treatment of Allergic Diseases. Front Immunol. 2020 Nov 27:11:596908. doi: 10.3389/fimmu.2020.596908. eCollection 2020.

公眾號已建立“小藥說藥專業(yè)交流群”微信行業(yè)交流群以及讀者交流群，掃描下方小編二維碼加入，入行業(yè)群請主動告知姓名、工作單位和職務(wù)。