文丨張小漫

AI制藥領(lǐng)域迎來了史上最大規(guī)模的IPO。

就在四天前，Generate Biomedicines（下文簡稱“Generate”）在紐約納斯達(dá)克上市。憑借4億美元的募資金額，它一舉創(chuàng)下了行業(yè)新紀(jì)錄。

“我們要向世界證明，AI可以真正兌現(xiàn)它在藥物研發(fā)上的承諾�！�上市當(dāng)日，Generate 首席執(zhí)行官M(fèi)ike Nally在接受行業(yè)媒體BioSpace采訪時，毫不掩飾自己乃至整個團(tuán)隊的野心。

信息來源：Generate官網(wǎng)

盡管上市到目前經(jīng)歷了劇烈波動，截至3月2日收盤市值已跌至為16億美金，但這并不影響Generate歷史地位。

畢竟，在過去十年的AI制藥浪潮中，我們見證了無數(shù)明星公司起朱樓、宴賓客，又在臨床數(shù)據(jù)面前崩塌。

那么，Generate為何能走到上市？其又究竟憑什么能接替Moderna，成為全球頂級醫(yī)療創(chuàng)新孵化器Flagship Pioneering旗下的又一個王牌項目？

含著金鑰匙出生 的超級獨(dú)角獸

在波士頓的生物醫(yī)療投資圈里，流傳著這樣一條鐵律：“判斷一家生物科技公司能否成功，首先要看它背后的孵化者是誰�！�

Generate的締造者，是全球生命科學(xué)領(lǐng)域最負(fù)盛名的機(jī)構(gòu)——Flagship Pioneering。該機(jī)構(gòu)由Noubar Afeyan博士于2000年創(chuàng)立，運(yùn)作模式完全異于傳統(tǒng)的VC。他們從不在市場上追逐或搶奪現(xiàn)成的創(chuàng)業(yè)項目，而是實(shí)施一種被稱為“創(chuàng)投孵化”的流水線模式。

具體而言，內(nèi)部的資深合伙人提出一個看似天馬行空，甚至有些荒謬的“科學(xué)假說”，然后在內(nèi)部的Flagship Labs進(jìn)行數(shù)年的隱秘概念驗(yàn)證。

一旦實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證明假說可行，F(xiàn)lagship便會親自出資組建公司、招募全球頂尖的高管團(tuán)隊，并將其強(qiáng)勢推向市場。

在這個龐大的生態(tài)系統(tǒng)中，最著名的公司是憑借mRNA新冠疫苗在全球聲名鵲起、市值曾突破千億美元的Moderna。

Generate正是Flagship這套工業(yè)化造星流水線上孕育出的又一顆超級明珠。

而故事始于2016年。當(dāng)時，“AI制藥”還主要停留在利用機(jī)器學(xué)習(xí)篩選已知小分子化合物庫的階段。但Flagship內(nèi)部啟動了兩個極具野心的探索項目——FL56和FL57。

時任達(dá)特茅斯學(xué)院計算機(jī)與生化教授的Gevorg Grigoryan（現(xiàn)任Generate CTO）在參與項目時，通過對全球蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫PDB進(jìn)行海量統(tǒng)計分析后提出了一個顛覆性的發(fā)現(xiàn)：大自然在三十億年進(jìn)化中產(chǎn)生的蛋白質(zhì)，其底層三維結(jié)構(gòu)的折疊和排列是遵循某種類似于人類語言的“通用語法”的。

2018年，F(xiàn)lagship的合伙人們意識到，如果能讓機(jī)器學(xué)習(xí)掌握這種“生命語法”，人類就能像寫文章、敲代碼一樣，直接憑空生成具有特定治療功能且自然界從未存在過的全新蛋白質(zhì)大分子。

AI與藥物、生物工程的發(fā)展、融合線 圖片來源：Generate官網(wǎng) 由谷歌翻譯

基于這一宏大愿景，Generate正式在馬薩諸塞州薩默維爾市宣告成立。

在頂級風(fēng)投的背書下，Generate從出生起就站在了資本的羅馬。但在將其推向商業(yè)化巔峰的過程中，F(xiàn)lagship下了一步極其精妙的棋——為這群頂尖AI科學(xué)家配備了一位懂行的“商業(yè)統(tǒng)帥”。

2021年3月，曾在全球跨國制藥巨頭默沙東工作近18年的Mike Nally宣布辭去默沙東首席營銷官的高管職務(wù)，空降Generate出任首席執(zhí)行官兼Flagship合伙人。

在默沙東期間，Nally曾掌管著超400億美元營收的龐大產(chǎn)品線，并深度參與了全球“藥王”PD-1抑制劑K藥——Keytruda的商業(yè)化。

一位深諳全球最頂尖創(chuàng)新藥臨床開發(fā)與商業(yè)化路徑的傳統(tǒng)Big Pharma老兵，為什么會加盟一家尚無任何產(chǎn)品的AI初創(chuàng)公司？

Nally在接受Fierce Biotech采訪時給出了答案：“傳統(tǒng)藥物發(fā)現(xiàn)的‘手工作坊性質(zhì)’本質(zhì)上是極其低效且難以規(guī)模化的，這也是整個制藥工業(yè)研發(fā)生產(chǎn)率連續(xù)四十年下降的根源。當(dāng)我看到Generate的技術(shù)時，我意識到，當(dāng)一個極度復(fù)雜的領(lǐng)域變得可以被工程化和編程化時，工業(yè)革命就會發(fā)生�！�

這種“頂尖資本+AI極客+跨國藥企老將”的鐵三角組合，構(gòu)筑了Generate極度穩(wěn)固的基本盤，并為其后續(xù)的融資提供了便利條件。

2021年11月，輕松完成高達(dá)3.7億美元的B輪融資；

2023年9月，在全球Biotech資本市場處于嚴(yán)冬、IPO通道幾乎關(guān)閉的時刻，Generate逆勢完成了2.73億美元的C輪融資，這是當(dāng)年全球生物科技領(lǐng)域規(guī)模最大的融資之一。

據(jù)Forge Global的數(shù)據(jù)顯示，在2025年初的Pre-IPO階段，Generate的一級市場內(nèi)部估值已飆升至22.2億美元。而據(jù)彭博社和SEC文件披露，即便在本次4億美元的公開發(fā)行之后，F(xiàn)lagship Pioneering依然通過其投資實(shí)體掌控著Generate高達(dá)近49%的股份。

這種高度集中的股權(quán)結(jié)構(gòu)不僅體現(xiàn)了創(chuàng)始團(tuán)隊對公司未來的絕對自信，也向二級市場釋放了強(qiáng)烈的長期主義信號。

技術(shù)進(jìn)展究竟如何？

如果說豪華的團(tuán)隊和股東背景，以及充沛的資金給予了Generate成長中的重要支持，那么顛覆性的底層技術(shù)引擎，才是Generate敢于上市，并在同類AI企業(yè)中形成“技術(shù)代差”的核心護(hù)城河。

眾所周知，在過去幾年的AI生命科學(xué)領(lǐng)域，最耀眼的里程碑是谷歌DeepMind開發(fā)的AlphaFold——該系列解決了困擾生物界半個世紀(jì)的“蛋白質(zhì)折疊問題”，即給定一個已知的氨基酸序列，準(zhǔn)確預(yù)測其三維結(jié)構(gòu)。

然而，在制藥工業(yè)的實(shí)戰(zhàn)中，僅僅“預(yù)測”是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的。

制藥的核心訴求是“逆向工程”：即當(dāng)我們發(fā)現(xiàn)了一個引發(fā)癌癥或炎癥的特定致病靶點(diǎn)后，現(xiàn)在需要一個能完美結(jié)合并中和該靶點(diǎn)的蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)，AI能不能直接憑空生成一條大自然中根本不存在的全新氨基酸序列？

這正是Generate提出的全新范式——“生成式生物學(xué)”。

他們的野心不再是僅僅從自然界提取或盲篩分子，而是要讓生物學(xué)變得像編寫計算機(jī)軟件一樣具有“可編程性”。

支撐這一宏大敘事的，是其自主研發(fā)的AI大模型——Chroma。

2023年11月15日，Generate在國際頂級學(xué)術(shù)期刊《Nature》上全文發(fā)表了關(guān)于Chroma模型的重磅論文《Illuminating protein space with a programmable generative model》，這一事件在計算生物學(xué)界引發(fā)了地震。

如果說OpenAI的DALL-E可以通過文本提示詞生成逼真的圖像，那么Chroma就是一個“蛋白質(zhì)版的DALL-E”。Chroma不僅能夠預(yù)測結(jié)構(gòu)，更是一個基于擴(kuò)散模型和等變圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的生成系統(tǒng)。

研究人員只需向Chroma輸入“提示詞”般的約束條件——例如“生成一個能與TSLP靶點(diǎn)緊密結(jié)合、呈現(xiàn)特定對稱性、半衰期長達(dá)半年、且在人體內(nèi)不易引發(fā)免疫排斥的抗體”——Chroma就能在亞二次方的時間復(fù)雜度內(nèi)，在單張商品級GPU上，幾分鐘內(nèi)計算并生成成千上萬種滿足條件的全新氨基酸序列。

正如諾貝爾化學(xué)獎得主、Generate董事會成員Frances Arnold所言：“大自然在35億年的進(jìn)化中產(chǎn)生的蛋白質(zhì)，只是所有可能存在的蛋白質(zhì)概念海洋中的一滴水。大自然演化蛋白質(zhì)是為了生存，而我們要生成蛋白質(zhì)是為了治病�！�

當(dāng)然，Generate深知，再漂亮的算法論文，如果在真實(shí)的濕實(shí)驗(yàn)中無法合成、沒有活性或者在體內(nèi)有毒，也只是一堆廢代碼。

過去幾年，大量只懂算法不懂生物的制藥公司正是在這里栽了跟頭。

為了跨越算力與現(xiàn)實(shí)物理世界的鴻溝，Generate在馬薩諸塞州薩默維爾市和安多弗砸下重金，建立了總面積超過14.6萬平方英尺的超大型實(shí)驗(yàn)室設(shè)施。

在這里，他們構(gòu)建了一個極其龐大且高效的“設(shè)計－構(gòu)建－測試－學(xué)習(xí)”的干濕結(jié)合閉環(huán)系統(tǒng)。

根據(jù)其招股書披露：

設(shè)計——Chroma大模型每天在云端生成數(shù)以萬計的全新蛋白質(zhì)序列。

構(gòu)建與測試——這些序列立刻被傳輸給實(shí)驗(yàn)室的可擴(kuò)展DNA組裝流水線和高通量自動化機(jī)器人，在幾天內(nèi)被真實(shí)地合成出來。隨后，多重微縮測定分析系統(tǒng)會對它們的結(jié)合親和力、熱穩(wěn)定性進(jìn)行海量測試。

驗(yàn)證——Generate甚至在內(nèi)部配置了極其昂貴的冷凍電子顯微鏡核心設(shè)施。僅在2025年一年內(nèi)，該平臺就生成了超過500張高分辨率的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)映射圖譜，在原子級別上驗(yàn)證AI生成的蛋白質(zhì)是否與預(yù)測折疊一致。

學(xué)習(xí)——將這些來自真實(shí)物理世界的海量反饋數(shù)據(jù)（無論成功還是失�。�，重新投喂給機(jī)器學(xué)習(xí)大模型進(jìn)行微調(diào)。

截至IPO前，Generate的平臺已經(jīng)生成、構(gòu)建并在實(shí)驗(yàn)室測試了超過42000個全新的蛋白質(zhì)分子。

這種將龐大算力與重資產(chǎn)實(shí)驗(yàn)硬件緊密咬合產(chǎn)生的數(shù)據(jù)飛輪，構(gòu)成了其在AI制藥競爭中令同行絕望的真實(shí)壁壘。

決戰(zhàn)“死亡之谷”， 與硬剛阿斯利康等巨頭

資本市場是最現(xiàn)實(shí)的。

AI大模型的理論再性感，投資者最終掏錢買單的，必然是能夠在真實(shí)人體試驗(yàn)中證明療效的臨床數(shù)據(jù)。新藥研發(fā)的二/三期臨床試驗(yàn)，歷來被稱為“死亡之谷”。

Generate之所以能在上市當(dāng)日募資4億美元，最大的底氣來自其推進(jìn)速度較快的先導(dǎo)管線——GB-0895。

Generate Biomedicines管線 圖片來源：公司官網(wǎng) 由谷歌翻譯

根據(jù)IPO資金使用計劃，這4億美元的凈收益中，有高達(dá)3億美元已被明確劃撥，專門用于完成GB-0895在重度哮喘領(lǐng)域的大型三期臨床試驗(yàn)。

重度哮喘是一個有著巨大未滿足臨床需求的龐大慢病市場。

據(jù)TradingView和MedCity News援引的行業(yè)數(shù)據(jù)，2024年全球哮喘生物制劑市場的規(guī)模約為90億美元，預(yù)計到2034年將激增至130億美元以上。

然而，在歐美及日本等主要市場，約有190萬重度哮喘患者符合生物制劑治療標(biāo)準(zhǔn)，但目前的治療滲透率僅為15%至25%。

近年來，醫(yī)學(xué)界發(fā)現(xiàn)了一個位于氣道炎癥級聯(lián)反應(yīng)最上游的“主開關(guān)”靶點(diǎn)——胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素（TSLP）。由于它處于上游，阻斷TSLP可以抑制多種下游炎癥因子的釋放，這意味著它不挑患者表型，即無論是嗜酸性還是非嗜酸性都可，具有廣泛的適用性。

目前全球唯一獲批的抗TSLP藥物是安進(jìn)和阿斯利康聯(lián)合開發(fā)的重磅藥物Tezspire（特澤魯單抗）。

此外，賽諾菲的Dupixent（度普利尤單抗）、GSK的Nucala和近期獲批的Exdensur也在爭奪哮喘市場。

在這片巨頭林立的紅海中，Tezspire等傳統(tǒng)生物制劑面臨一個商業(yè)痛點(diǎn)：患者通常需要每四周甚至每兩周去醫(yī)院或在家進(jìn)行一次皮下注射。

長年累月的高頻注射，導(dǎo)致患者依從性極差，治療意愿低下。

這正是Generate利用AI平臺實(shí)施降維打擊的絕佳突破口。

為了解決給藥頻率的問題，Generate的AI大模型對早期的參考分子進(jìn)行了從頭工程化改造，賦予了GB-0895兩大顛覆性的物理特質(zhì)：

其一，超高結(jié)合親和力。根據(jù)2025年9月歐洲呼吸學(xué)會國際大會上公布的數(shù)據(jù)，GB-0895對人類TSLP靶點(diǎn)的結(jié)合親和力達(dá)到了106fM級別。相比之下，這比目前市場的標(biāo)桿藥物阿斯利康的Tezspire高出了約20倍。

其二，極長的半衰期。AI通過精準(zhǔn)計算，在抗體的Fc片段引入了經(jīng)過臨床驗(yàn)證的YTE氨基酸突變（M252Y/S254T/T256E），大幅延長了抗體在血液中的存留時間。

在針對96名輕至中度哮喘患者開展的一期隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)中，GB-0895交出了一份堪稱優(yōu)異的答卷。

一是安全性極佳：在10mg至高達(dá)1200mg的劑量下均耐受良好，未出現(xiàn)劑量限制性毒性，大多數(shù)不良反應(yīng)僅為輕度。

二是表現(xiàn)優(yōu)異的半衰期：藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)顯示，其半衰期長達(dá)約89天。

三是持久的靶點(diǎn)抑制：患者在接受單次皮下注射后，其血液嗜酸性粒細(xì)胞、呼出氣一氧化氮及IL-5、IL-13等關(guān)鍵炎癥指標(biāo)在第4周就出現(xiàn)大幅下降，并且這種超過50%的深度抑制效果穩(wěn)定維持了至少整整6個月。

憑借表現(xiàn)不錯的一期數(shù)據(jù)，Generate展現(xiàn)出了高效的臨床推進(jìn)效率——從最初在計算機(jī)里生成序列到殺入三期臨床，僅僅用了不到4年時間，這在傳統(tǒng)抗體研發(fā)動輒8—10年的周期面前，屬于降維打擊。

2025年12月至2026年1月，Generate火速啟動了兩項名為SOLAIRIA-1和SOLAIRIA-2的全球多中心關(guān)鍵性三期臨床試驗(yàn)。

這兩項試驗(yàn)橫跨全球40多個國家，計劃入組約1600名重度不受控哮喘患者。試驗(yàn)的終點(diǎn)極具攻擊性：它要驗(yàn)證每半年僅需注射一次300mg的GB-0895，相比安慰劑能否在長達(dá)52周的周期內(nèi)顯著降低哮喘急性發(fā)作率。

“如果SOLAIRIA試驗(yàn)取得積極結(jié)果，GB-0895將提供一種長效的抗TSLP選項，一年只需注射兩次�！盙enerate首席醫(yī)療官Laurie Lee博士表示。

這種從“每月一針”到“一年兩針”的極致便利性一旦被證實(shí)，必將對現(xiàn)有的百億哮喘市場格局形成毀滅性的重塑。

此外，IPO資金中還有約1億美元將用于完成GB-0895在另一龐大適應(yīng)癥——慢性阻塞性肺疾病的1b期臨床研究，并以此啟動下一階段的臨床開發(fā)。

三十億美元背書 與燒錢游戲

一家尚未有產(chǎn)品獲批上市的創(chuàng)新藥企，如何維持龐大計算中心與1600人規(guī)模三期臨床的高昂開支？

除了向二級市場募資，MNC是否愿意花真金白銀買單，是檢驗(yàn)AI制藥平臺實(shí)力的終極試金石。

在這個維度上，Generate交出了一份不錯的答卷。在IPO敲鐘前，它就已經(jīng)手握兩份潛在總價值近30億美元的重磅戰(zhàn)略合作協(xié)議。

首先是安進(jìn)與諾華的數(shù)十億美元背書。早在2022年1月，安進(jìn)就敏銳地意識到了Generate技術(shù)的能力，雙方宣布達(dá)成一項潛在價值高達(dá)19億美元的研究合作。

最新的披露數(shù)據(jù)顯示，安進(jìn)對AI生成的分子滿意，目前已經(jīng)部分行使了擴(kuò)展選擇權(quán)，雙方正在共同推進(jìn)多達(dá)6個未公開靶點(diǎn)的藥物研發(fā)項目。

2024年9月，Generate再次斬獲諾華的青睞。雙方簽署了潛在總價值超過10億美元的“多靶點(diǎn)合作”協(xié)議。諾華支付了高達(dá)6500萬美元的現(xiàn)金預(yù)付款，包含1500萬美元的直接股權(quán)投資，以換取利用Generate平臺開發(fā)革命性分子的權(quán)利。

盡管巨頭訂單拿到手軟，但翻開Generate的招股書，依然能從財務(wù)數(shù)據(jù)中窺見創(chuàng)新藥研發(fā)“吞金巨獸”的殘酷現(xiàn)實(shí)。

為維持高算力Chroma模型的運(yùn)轉(zhuǎn)、14.6萬平方英尺干濕結(jié)合實(shí)驗(yàn)室的折舊，以及同時推進(jìn)數(shù)個臨床試驗(yàn)，讓公司的現(xiàn)金瘋狂燃燒。

2025年，公司的研發(fā)費(fèi)用飆升至2.247億美元（2024年為1.753億美元）。這直接導(dǎo)致公司2025年的運(yùn)營虧損高達(dá)2.351億美元，凈虧損錄得2.23億美元。

自2018年成立以來，公司的累計虧損已達(dá)6.763億美元。

不過好在截至2025年12月31日，公司賬面上依然躺著2.215億美元的現(xiàn)金、現(xiàn)金等價物及有價證券。

隨著本次IPO成功募集的4億美元入賬，Generate的總現(xiàn)金儲備將飆升至約6億美元的安全紅線。

可上市當(dāng)天二級市場的投資者似乎并不買單，首日跌幅高達(dá)20.94%，市值大幅回落。

這或許是因?yàn)椋壥袌鐾顿Y者認(rèn)為：Generate的Chroma大模型確實(shí)縮短了藥物發(fā)現(xiàn)的時間，也確實(shí)在計算機(jī)里完美地優(yōu)化了分子的各項生化指標(biāo)。

可迄今為止，全球醫(yī)藥工業(yè)史上，尚未有任何一款完全由AI從頭發(fā)現(xiàn)并設(shè)計的藥物，成功通過三期臨床并獲得美國FDA的最終上市批準(zhǔn)，風(fēng)險巨大。

此外，Generate的產(chǎn)品幾乎全部維系于GB-0895身上。它能否通過干濕閉環(huán)系統(tǒng)，帶領(lǐng)GB-0895成功跨越1600名真實(shí)哮喘患者、長達(dá)52周的免疫反應(yīng)驗(yàn)證，是對整個“生成式生物學(xué)”底層邏輯的巨大考驗(yàn)。

在2028年盲態(tài)數(shù)據(jù)揭曉之前的這兩三年“空窗期”內(nèi)，二級市場資金不可避免地會表現(xiàn)出強(qiáng)烈的避險情緒。

但不管怎樣，隨著Generate拿下AI制藥史上最大IPO，無疑宣告行業(yè)正在進(jìn)入嶄新階段，亦是該公司開啟殘酷臨床大考的發(fā)令槍

兩年后，當(dāng)臨床數(shù)據(jù)出來時，人類是否能夠進(jìn)入通過AI代碼直接“按需生成并編寫”生命拯救物質(zhì)的可編程時代，謎底自然會揭曉。

在AI改變千行百業(yè)的當(dāng)下，這值得期待。