肝細(xì)胞癌是當(dāng)前威脅人類健康最嚴(yán)重的惡性腫瘤之一，起病隱匿、進(jìn)展迅速，很多患者確診時(shí)已處于中晚期。盡管手術(shù)、靶向治療和免疫治療不斷發(fā)展，但總體療效仍然有限，耐藥和毒副作用始終是難以回避的問題。如何在保證安全性的前提下，更有效地抑制腫瘤生長(zhǎng)，成為肝癌治療領(lǐng)域亟待突破的關(guān)鍵。

近日，湖南省中醫(yī)藥研究院、湖南中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院等團(tuán)隊(duì)在國際期刊

Phytomedicine

聯(lián)合用藥對(duì)肝癌細(xì)胞的抑制效應(yīng)

研究首先在多種肝癌細(xì)胞模型中評(píng)估了人參皂苷 Rh2 與木犀草素的聯(lián)合效應(yīng)。結(jié)果顯示，與單獨(dú)使用任一成分相比，兩者按特定比例聯(lián)合時(shí)，對(duì)肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制作用明顯增強(qiáng)。細(xì)胞活力檢測(cè)、克隆形成實(shí)驗(yàn)和 DNA 合成分析均表明，這一組合可以顯著降低腫瘤細(xì)胞的增殖能力。同時(shí)，在遷移和侵襲實(shí)驗(yàn)中，聯(lián)合處理顯著削弱了肝癌細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)和穿膜能力，提示其不僅能抑制腫瘤生長(zhǎng)，還可能阻斷腫瘤擴(kuò)散。

誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞進(jìn)入“衰老狀態(tài)”

進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，這種抑制作用并非主要通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡實(shí)現(xiàn)，而是促使腫瘤細(xì)胞進(jìn)入一種穩(wěn)定的“衰老”狀態(tài)。衰老細(xì)胞不再分裂，卻依然存活，相當(dāng)于被按下了永久性的生長(zhǎng)暫停鍵。實(shí)驗(yàn)中，聯(lián)合處理后的肝癌細(xì)胞呈現(xiàn)出典型的衰老特征，包括細(xì)胞周期停滯、衰老相關(guān) β 半乳糖苷酶活性顯著升高，以及多種衰老標(biāo)志分子的上調(diào)。這一現(xiàn)象在不同遺傳背景的肝癌細(xì)胞中均可觀察到，顯示出較好的穩(wěn)定性和普適性。

氧化應(yīng)激介導(dǎo)的分子機(jī)制

在機(jī)制層面，研究團(tuán)隊(duì)重點(diǎn)關(guān)注了腫瘤細(xì)胞應(yīng)對(duì)氧化應(yīng)激的能力。結(jié)果表明，人參皂苷 Rh2 與木犀草素聯(lián)合應(yīng)用后，可明顯抑制 Nrf2 和 HO-1 這一關(guān)鍵抗氧化防御通路。隨著抗氧化屏障被削弱，腫瘤細(xì)胞內(nèi)活性氧水平迅速升高，線粒體功能受到破壞，能量代謝紊亂。由此引發(fā)的氧化壓力進(jìn)一步導(dǎo)致 DNA 損傷信號(hào)增強(qiáng)，γH2AX 明顯積累，最終激活 p53 和 p21 信號(hào)軸，推動(dòng)腫瘤細(xì)胞進(jìn)入衰老狀態(tài)。

這一分子鏈條在功能上形成了清晰的因果關(guān)系。研究人員使用 Nrf2 激活劑進(jìn)行干預(yù)后，上述氧化應(yīng)激、DNA 損傷及衰老表型均被顯著逆轉(zhuǎn)，進(jìn)一步證明了 Nrf2 HO-1 通路在該組合發(fā)揮作用中的核心地位。這也解釋了為何這一天然成分組合能夠有效突破腫瘤細(xì)胞依賴抗氧化系統(tǒng)維持生存的“保護(hù)傘”。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證及臨床潛力

在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，這一組合同樣表現(xiàn)出令人鼓舞的效果。裸鼠移植瘤模型結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥能夠顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)，腫瘤體積和重量明顯下降。同時(shí)，小鼠體重保持穩(wěn)定，心、肝、脾、肺、腎等主要臟器的組織學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)明顯異常，提示其在體內(nèi)具有良好的生物安全性。

值得關(guān)注的是，該研究還發(fā)現(xiàn)，這一組合與臨床常用靶向藥物索拉非尼在抑制腫瘤生長(zhǎng)方面具有協(xié)同潛力。通過削弱腫瘤細(xì)胞的抗氧化能力，使其更容易受到氧化應(yīng)激相關(guān)治療的打擊，有望為克服耐藥問題提供新的策略。

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0944711326000620

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