腫瘤免疫治療突飛猛進(jìn)，但一個(gè)核心矛盾始終存在：為什么有些患者對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑或CAR-T療法效果顯著，而有些患者卻幾乎無效？科學(xué)家不斷尋找背后的關(guān)鍵角色。以往側(cè)重于靜態(tài)地研究腫瘤，如今的思路轉(zhuǎn)向“以動(dòng)制動(dòng)”，即利用免疫系統(tǒng)強(qiáng)大的監(jiān)視能力來對(duì)抗腫瘤。在這一背景下，對(duì)腫瘤微環(huán)境中關(guān)鍵免疫細(xì)胞亞群的深入研究變得至關(guān)重要。我們今天談?wù)劊琒PP1+腫瘤細(xì)胞和SPP1+巨噬細(xì)胞，尤其是后者。

2025年9月，中山大學(xué)張常華團(tuán)隊(duì)與合作者在Nature雜志發(fā)表題為SPP1 is required for maintaining mesenchymal cell fate in pancreatic cancer的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)，上皮型胰腺癌細(xì)胞分泌的SPP1蛋白是維持間質(zhì)型細(xì)胞生存的關(guān)鍵。晚期胰腺癌患者血漿中的SPP1水平顯著升高，預(yù)示其與病情惡化息息相關(guān)，并通過體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)闡明其分子機(jī)制和轉(zhuǎn)化價(jià)值。

無獨(dú)有偶。2025年10月，北大腫瘤醫(yī)院沈琳?qǐng)F(tuán)隊(duì)發(fā)表在Cancer Research期刊發(fā)表題為SPP1 Drives Colorectal Cancer Liver Metastasis and Immunotherapy Resistance的研究論文。該研究通過體內(nèi)外連續(xù)傳代篩選出高轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌細(xì)胞，并結(jié)合RNA-seq以及公共數(shù)據(jù)庫分析發(fā)現(xiàn)，SPP1是唯一在結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移樣本中持續(xù)高表達(dá)基因。高SPP1水平與晚期T/N分期、不良預(yù)后顯著相關(guān)；SPP1高表達(dá)區(qū)域伴隨CD8+ T 細(xì)胞浸潤減少、CAFs與巨噬細(xì)胞增多。

我們一直說，腫瘤免疫的主角有兩個(gè)，一個(gè)是腫瘤，一個(gè)是免疫。以上研究都是關(guān)注腫瘤本身產(chǎn)生的SPP1蛋白。SPP1在人類中由SPP1基因編碼，生理?xiàng)l件下主要在骨骼中表達(dá)，因此又稱OPN。在骨重塑、免疫、趨化、細(xì)胞活化和凋亡上有作用，并與許多病理過程如腫瘤發(fā)生、炎癥、缺血和免疫應(yīng)答等有關(guān)。

2023 年 8 月，Science雜志發(fā)表題為CXCL9:SPP1 macrophage polarity identifies a network of cellular programs that control human cancers的論文。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞中CXCL9表達(dá)較高的患者，其臨床預(yù)后遠(yuǎn)好于SPP1基因表達(dá)較高的患者。當(dāng)腫瘤微環(huán)境CXCL9與SPP1比例較高時(shí)，腫瘤微環(huán)境中其他基因的表達(dá)程序也顯示出類似的抗腫瘤傾向；另一方面，低CS比率總是伴隨著整個(gè)腫瘤微環(huán)境的促腫瘤基因表達(dá)特征。這可能是SPP1+巨噬細(xì)胞研究最經(jīng)典的文章！其中涉及的腫瘤類型是HNSCC。

當(dāng)時(shí)我們做了評(píng)論：該研究基于數(shù)據(jù)分析展開，鑒定出了巨噬細(xì)胞相關(guān)基因CXCL9與SPP1表達(dá)與臨床預(yù)后的關(guān)系，同時(shí)闡釋兩個(gè)基因表達(dá)比例作為臨床標(biāo)志物，用作腫瘤治療預(yù)后的標(biāo)志物。但是，該研究主要是針對(duì)HNSCC展開的，是否在其他類型的腫瘤中也具有類似的作用，有待確認(rèn)。直觀上說，兩個(gè)基因表達(dá)即可決定腫瘤微環(huán)境抗腫瘤和抑腫瘤屬性，還需要多腫瘤類型、多樣本中的更多驗(yàn)證。

2024年9月，上海九院口腔頜面頭頸腫瘤科張建軍團(tuán)隊(duì)等在Journal of Experimental & Clinical Cancer Research雜志發(fā)表題為SPP1+ macrophages promote head and neck squamous cell carcinoma progression by secreting TNF-α and IL-1β的研究論文，闡明SPP1+巨噬細(xì)胞在HNSCC中的作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)其通過分泌TNF-α和IL-1β促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。該研究進(jìn)一步確證SPP1+巨噬細(xì)胞的促腫瘤特征。

前列腺癌是男性常見惡性腫瘤，晚期往往發(fā)展為轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC），而免疫檢查點(diǎn)抑制劑對(duì)mCRPC患者無效。2024年12月，Nature雜志發(fā)表題為Evolution of myeloid-mediated immunotherapy resistance in prostate cancer的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)，mCRPC中存在一群特定的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞，即SPP1 TAMs。這群細(xì)胞與免疫治療抵抗密切相關(guān)，其機(jī)制涉及抑制腺苷A2A受體。

SPP1+巨噬細(xì)胞與肝癌的研究，10.3389/fimmu.2025.1528103

SPP1+巨噬細(xì)胞與結(jié)直腸癌的研究，10.1016/j.gendis.2024.101340

SPP1+巨噬細(xì)胞既與腫瘤免疫和免疫治療相關(guān)，也跟非腫瘤疾病密切相關(guān)。2023年2月，Cell Reports雜志上發(fā)表題為Platelet-instructed SPP1 macrophages drive myofibroblast activation in fibrosis in a CXCL4-dependent manner+的研究論文。研究發(fā)現(xiàn)，以表達(dá)Spp1、Fn1和Arg1為標(biāo)志的促纖維化巨噬細(xì)胞（即SPP1+巨噬細(xì)胞)，在器官損傷后表達(dá)增加；血小板來源的趨化因子CXCL4可以促纖維化Spp1巨噬細(xì)胞分化；Cxcl4的缺失可抑制促纖維化Spp1巨噬細(xì)胞的分化，并減輕心臟和腎臟損傷后的纖維化。

綜上所述，SPP1?巨噬細(xì)胞作為近年來腫瘤免疫微環(huán)境研究中的新興焦點(diǎn)，已展現(xiàn)出極高的科學(xué)價(jià)值與臨床轉(zhuǎn)化潛力。我們可以從基礎(chǔ)機(jī)制、臨床關(guān)聯(lián)、跨瘤種普適性、治療干預(yù)潛力和國家自然科學(xué)基金（國自然）申報(bào)視角五個(gè)維度，對(duì)其作為國自然研究熱點(diǎn)的價(jià)值進(jìn)行系統(tǒng)整理、評(píng)價(jià)與預(yù)測(cè)。

一、基礎(chǔ)科學(xué)價(jià)值。①突破傳統(tǒng)M1/M2二分法：SPP1?巨噬細(xì)胞代表一類具明確促腫瘤、促纖維化、免疫抑制功能的TAM（腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞）亞群，與CXCL9?抗腫瘤巨噬細(xì)胞形成對(duì)比（Science, 2023）。這種基因表達(dá)比例（如CXCL9:SPP1比）定義的功能極性，為理解巨噬細(xì)胞異質(zhì)性提供了新框架。②跨組織保守性：在腫瘤（胰腺癌、結(jié)直腸癌、HNSCC、前列腺癌、肝癌）和非腫瘤疾病（心腎纖維化）中均發(fā)現(xiàn)SPP1?巨噬細(xì)胞促病理作用（Cell Reports, 2023），提示其可能是一種進(jìn)化保守的細(xì)胞類群。國自然契合點(diǎn)：符合“細(xì)胞命運(yùn)決定”“免疫微環(huán)境動(dòng)態(tài)調(diào)控”“器官纖維化與腫瘤共通機(jī)制”等優(yōu)先發(fā)展領(lǐng)域。

二、臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值。①強(qiáng)預(yù)后相關(guān)性：多項(xiàng)研究均表明，SPP1高表達(dá)（無論來自腫瘤細(xì)胞或巨噬細(xì)胞）與晚期分期、轉(zhuǎn)移（如結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移）、免疫治療抵抗（mCRPC、HNSCC）及不良生存顯著相關(guān)。②預(yù)測(cè)標(biāo)志物：血漿SPP1水平可作為液體活檢標(biāo)志物（中山大學(xué)，2025）；SPP1? TAMs在空間轉(zhuǎn)錄組/單細(xì)胞測(cè)序中可被精準(zhǔn)識(shí)別；靶向SPP1或其下游通路（如A2AR、TNF-α、CXCL4）已有初步策略。③免疫治療耐藥機(jī)制：在對(duì)PD-1/PD-L1抑制劑普遍耐藥的冷腫瘤（如胰腺癌、mCRPC）中，SPP1? TAMs構(gòu)成免疫抑制屏障，是腫瘤從冷到熱轉(zhuǎn)換的關(guān)鍵障礙。? 國自然契合點(diǎn)：契合“腫瘤免疫治療耐藥機(jī)制”“新型生物標(biāo)志物開發(fā)”“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”等重點(diǎn)方向。

三、跨瘤種普適性。目前已在以下癌種中驗(yàn)證SPP1?巨噬細(xì)胞的作用：胰腺導(dǎo)管腺癌、結(jié)直腸癌（尤其肝轉(zhuǎn)移）、頭頸鱗癌、前列腺癌和肝細(xì)胞癌，可能擴(kuò)展至乳腺癌、卵巢癌等富TAM腫瘤。這種多癌種一致性極大提升其作為通用靶點(diǎn)的研究?jī)r(jià)值，避免陷入單一癌種的局限性。當(dāng)然，很容易陷入Me-Too研究的困境。

四、國自然申報(bào)優(yōu)勢(shì)以及熱點(diǎn)契合度分析。特別提示：2025–2026年國自然指南中，腫瘤微環(huán)境、髓系免疫細(xì)胞、免疫治療耐藥和器官纖維化均為重點(diǎn)支持方向。SPP1?巨噬細(xì)胞恰好處于這些熱點(diǎn)的交匯點(diǎn)。

五、研究方向預(yù)測(cè)（可用于課題設(shè)計(jì)）。①機(jī)制深化：SPP1? TAMs的起源（單核來源？組織駐留？），轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)（如BATF3、MAFB、KLF4等是否驅(qū)動(dòng)SPP1表達(dá)？），與 T 細(xì)胞、CAFs、血小板的互作機(jī)制（如CXCL4-SPP1軸）。②干預(yù)策略：抗SPP1的中和抗體/小分子抑制劑聯(lián)合免疫，靶向SPP1? TAMs重編程（如A2AR拮抗、TNF-α阻斷），利用CXCL9:SPP1比值指導(dǎo)個(gè)體化免疫治療。③拓展疾病譜：在自身免疫病、慢性感染、衰老相關(guān)炎癥中是否也存在致病性SPP1?巨噬細(xì)胞？

因此，SPP1?巨噬細(xì)胞是瘤免疫與微環(huán)境研究中極具潛力的明星亞群。不僅具有堅(jiān)實(shí)科學(xué)基礎(chǔ)和廣泛的臨床關(guān)聯(lián)，更具備跨疾病、跨技術(shù)平臺(tái)的研究延展性。對(duì)于國自然項(xiàng)目申報(bào)而言，圍繞SPP1?巨噬細(xì)胞開展機(jī)制-標(biāo)志物-干預(yù)三位一體的研究，高度契合“面向人民生命健康”的戰(zhàn)略導(dǎo)向，有望在面上項(xiàng)目、青年基金甚至重點(diǎn)項(xiàng)目中脫穎而出。

建議申報(bào)關(guān)鍵詞組合：腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞 / SPP1 / 免疫治療抵抗 / 腫瘤微環(huán)境 / 單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組 / 髓系免疫抑制 / CXCL9:SPP1極性 / 器官纖維化