1、杭州醫(yī)學(xué)所譚蔚泓/吳芩團(tuán)隊(duì)合作Science發(fā)文，定義細(xì)胞膜表面分子發(fā)現(xiàn)新范式

【導(dǎo)讀】

2026年1月1日，新年的鐘聲余音尚在，中國(guó)科學(xué)院杭州醫(yī)學(xué)研究所（以下簡(jiǎn)稱“杭州醫(yī)學(xué)所”）迎來里程碑時(shí)刻：譚蔚泓院士與吳芩研究員團(tuán)隊(duì)合作，在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊《Science》發(fā)表重磅研究成果。該研究報(bào)道了一種名為SPARK-seq 的全新高通量技術(shù)平臺(tái)，實(shí)現(xiàn)了細(xì)胞膜表面分子靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)與特異性探針識(shí)別的“一箭雙雕”，標(biāo)志著膜蛋白標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)正式告別“經(jīng)驗(yàn)篩選”，步入“數(shù)字化精準(zhǔn)時(shí)代”。

為什么鎖定細(xì)胞表面特異性膜蛋白這么難？

細(xì)胞表面蛋白是細(xì)胞的“門戶”和“通信接口”，承載了約60%的藥物靶點(diǎn)。然而，在浩如煙海的膜蛋白質(zhì)組中鎖定真正的癌癥標(biāo)志物，就像在黑夜中試鑰匙。傳統(tǒng)方法往往要先篩出上萬個(gè)候選分子，再耗時(shí)數(shù)月甚至數(shù)年去驗(yàn)證它們“到底抓住了誰”。并且許多關(guān)鍵靶點(diǎn)表達(dá)量極低，且一旦離開活細(xì)胞就會(huì)“變樣”，導(dǎo)致研發(fā)效率低、誤差大，大量臨床價(jià)值極高的靶點(diǎn)長(zhǎng)期處于“隱身”狀態(tài)。

SPARK-seq：?jiǎn)渭?xì)胞里的分子級(jí)雷達(dá)

針對(duì)這一制約精準(zhǔn)醫(yī)療的瓶頸，醫(yī)學(xué)所團(tuán)隊(duì)提出了一個(gè)精妙的構(gòu)思：如果在同一個(gè)細(xì)胞里，既能“拿掉”靶點(diǎn)，又能實(shí)時(shí)讀取分子的反應(yīng)呢？SPARK-seq 應(yīng)運(yùn)而生。它在單細(xì)胞水平上，巧妙地將三類頂尖技術(shù)融合：（1）CRISPR基因編輯： 像一把“分子剪刀”，精準(zhǔn)剪掉特定的膜蛋白；（2）核酸適體組學(xué)： 投放海量“分子獵手”（適體）尋找目標(biāo)；（3）單細(xì)胞多組學(xué)： 在同一個(gè)細(xì)胞里同步讀取“誰被剪掉了”、“細(xì)胞變了嗎”、“誰結(jié)合上去了”。

這種“三位一體”的邏輯，讓靶點(diǎn)的確認(rèn)從“推測(cè)”變成了“直觀可見”的數(shù)字信號(hào)。

SPARK-seq原理與設(shè)計(jì)

一次實(shí)驗(yàn)，系統(tǒng)解鎖“癌癥靶點(diǎn)地圖”

利用SPARK-seq，研究團(tuán)隊(duì)在單次實(shí)驗(yàn)中深度分析了8000多個(gè)單細(xì)胞，從5000多條序列中精準(zhǔn)鎖定了8種腫瘤關(guān)鍵膜蛋白的特異性探針。該技術(shù)實(shí)現(xiàn)了即使是表面豐度相差上百倍的極低豐度靶點(diǎn)，也能被同時(shí)識(shí)別。并且首次實(shí)現(xiàn)了在天然細(xì)胞環(huán)境中，通過基因擾動(dòng)直接建立適體與靶點(diǎn)的“因果關(guān)系”，有效克服了傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)中因膜蛋白構(gòu)象失真導(dǎo)致靶標(biāo)鑒定難的問題。

不只是“能結(jié)合”，更要“抓得牢”

SPARK-seq帶來的另一個(gè)驚喜是：它能自動(dòng)篩選出“解離慢”的靶向核酸適體探針。 這種慢解離的穩(wěn)定性在未來臨床應(yīng)用上至關(guān)重要——它意味著獲取的靶向適體探針能使腫瘤成像信號(hào)更強(qiáng)、藥物遞送更精準(zhǔn)、劑量需求更低。此外，通過自主研發(fā)的 SPARTA 深度學(xué)習(xí)框架，團(tuán)隊(duì)實(shí)現(xiàn)了高達(dá) 97% 的核酸識(shí)別探針預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率，讓分子探針從“人工篩選”跨越到“理性設(shè)計(jì)”。

重構(gòu)細(xì)胞膜表面標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)的科學(xué)范式

這項(xiàng)研究不僅實(shí)現(xiàn)了底層技術(shù)的顛覆性突破，更是對(duì)化學(xué)生物學(xué)與分子醫(yī)學(xué)領(lǐng)域長(zhǎng)期未解核心問題的系統(tǒng)性回應(yīng)。它標(biāo)志著細(xì)胞膜表面分子發(fā)現(xiàn)從“隨機(jī)篩選”走向了“邏輯驅(qū)動(dòng)”，為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)提供了深度的底層支撐;在發(fā)現(xiàn)維度上，SPARK-seq 首次實(shí)現(xiàn)了對(duì)常規(guī)質(zhì)譜難以觸達(dá)的低豐度膜蛋白的系統(tǒng)性覆蓋，使大量處于“盲區(qū)”的腫瘤微量標(biāo)志物進(jìn)入視野；在識(shí)別精度上，SPARK-seq 徹底解決了構(gòu)象敏感靶點(diǎn)在體外回溯中的失真難題，確保探針在原生細(xì)胞環(huán)境中通過“實(shí)戰(zhàn)檢驗(yàn)”，極大提升了分子藥物在復(fù)雜生理環(huán)境下的轉(zhuǎn)化成功率；在性能評(píng)價(jià)上，團(tuán)隊(duì)前瞻性地確立了以“解離速率”為核心的新標(biāo)桿，讓探針開發(fā)從單純的“識(shí)別”進(jìn)化為對(duì)“有效作用時(shí)間”的精準(zhǔn)控制；在研發(fā)范式上，SPARK-seq 將海量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)沉淀為數(shù)字化訓(xùn)練集，構(gòu)建了“發(fā)現(xiàn)-驗(yàn)證-優(yōu)化”的 AI 驅(qū)動(dòng)閉環(huán)，使分子設(shè)計(jì)正式邁入“數(shù)字化、可設(shè)計(jì)”的理性時(shí)代。總結(jié)而言，SPARK-seq 不僅是一款高效工具，更是一套完整的“分子導(dǎo)航系統(tǒng)”，它讓分子醫(yī)學(xué)的每一個(gè)決策都建立在真實(shí)、高通量且可計(jì)算的生物數(shù)據(jù)之上，為細(xì)胞表面標(biāo)志物的精準(zhǔn)挖掘開創(chuàng)了新的范式。

新年寄語：致每一個(gè)攀登者

通訊作者譚蔚泓院士：“這篇《Science》是醫(yī)學(xué)所2026年的‘開門紅’，更是我們核酸適體組學(xué)與分子醫(yī)學(xué)的重要突破?？蒲械镊攘υ谟趶臒o到有的突破，也在于長(zhǎng)時(shí)間的積淀。我們始終堅(jiān)持做‘有用的研究’，更執(zhí)著于‘原始的創(chuàng)新’。希望這第一個(gè)突破能激勵(lì)所里更多的年輕人，仰望星空，腳踏實(shí)地，在醫(yī)學(xué)科學(xué)與臨床實(shí)踐這片沃土上種出更多改變未來的醫(yī)學(xué)科學(xué)之果?！?/p>

通訊作者吳芩研究員：“SPARK-seq 的誕生，是團(tuán)隊(duì)跨學(xué)科協(xié)作、集體攻關(guān)的勝利。我們不僅是在研發(fā)一個(gè)工具，更是在嘗試構(gòu)建一種可數(shù)字化的標(biāo)志物挖掘新范式。回想2022年，這個(gè)想法剛誕生時(shí)我也曾有過忐忑，但在與學(xué)生們并肩作戰(zhàn)、共克難關(guān)的日日夜夜里，這份不確定逐漸轉(zhuǎn)化為前行的動(dòng)力。衷心感謝每一位合作伙伴的傾力配合，科學(xué)的道路永無止境，我們將繼續(xù)在‘探尋生命標(biāo)志物’的征途中砥礪前行?！?/p>

第一作者 羅國(guó)焰 & 宋佳：“SPARK-seq 項(xiàng)目的順利完成，離不開團(tuán)隊(duì)每個(gè)成員的努力與支持。過去四年的探索之路，走得并不容易。很多時(shí)候，實(shí)驗(yàn)進(jìn)展緩慢，數(shù)據(jù)分析面臨困難，但正是這些曲折讓我更加堅(jiān)信：只有團(tuán)隊(duì)的默契合作和彼此信任，才能讓我們的科研工作不斷突破和前行。此刻，能將這項(xiàng)成果作為新年禮物獻(xiàn)給醫(yī)學(xué)所，是對(duì)我們所有努力與堅(jiān)持的最好回應(yīng)。醫(yī)學(xué)所世界一流的實(shí)驗(yàn)平臺(tái)和自由創(chuàng)新的土壤，賦予了我們挑戰(zhàn)未知的勇氣與底氣。未來，我們?nèi)詫⒉铰牟煌?，向著科學(xué)深處的光亮，繼續(xù)前行。”

2、Science丨西湖大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)成功給蛋白質(zhì)裝上遙控開關(guān)

三根細(xì)長(zhǎng)的病毒蛋白質(zhì)，從不同方向滑來，“咔噠”咬合后，像太空艙對(duì)接般嚴(yán)絲合縫，構(gòu)成了一把打開細(xì)胞大門的鑰匙；

但當(dāng)這些“外敵”入侵時(shí)，免疫受體蛋白質(zhì)們也圍攏起來，仿佛士兵聽到號(hào)令，瞬間列陣迎敵；

與此同時(shí)，當(dāng)“戰(zhàn)役”的信號(hào)一響，幾個(gè)原本散落的“信使”蛋白質(zhì)快步靠攏，手挽著手搭成一條通道，把“開戰(zhàn)”的消息傳遞到“作戰(zhàn)大本營(yíng)”去……

以上這樣的“群戲”，是蛋白質(zhì)世界里常見的景象。就像人類社會(huì)，每個(gè)個(gè)體可以單干，但也有很多關(guān)鍵性的任務(wù)，必須“組隊(duì)”行動(dòng)。

如果我們能夠?qū)W會(huì)自然讓蛋白質(zhì)集結(jié)的“魔法”，控制蛋白質(zhì)“組隊(duì)”過程，就相當(dāng)于掌握了生命活動(dòng)的“開關(guān)”。比如，讓抗癌的治療基因，只在腫瘤部位“組隊(duì)”激活，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療；或者，讓病毒的蛋白沒法聚成多聚體，直接切斷它入侵細(xì)胞的前路。

北京時(shí)間1月2日凌晨3點(diǎn)，

Science

這項(xiàng)技術(shù)不僅在基礎(chǔ)研究層面實(shí)現(xiàn)了突破，未來，它還能為基因治療、智能細(xì)胞療法、腫瘤精準(zhǔn)干預(yù)、可編程疫苗和合成生物系統(tǒng)等具體的應(yīng)用領(lǐng)域提供安全、靈活的蛋白質(zhì)新工具，邁向“編程生命”新時(shí)代。

https://doi.org/10.1126/science.ady6017

上線截圖

PART 01

難題

人為“指揮”蛋白質(zhì)“組隊(duì)”，是個(gè)難題。

要精準(zhǔn)控制蛋白質(zhì)，目前，小分子藥物是最理想的“遙控信號(hào)”。多數(shù)情況下，它能口服、進(jìn)細(xì)胞、起效快，還能通過停藥隨時(shí)撤掉。

但在自然界中，能被小分子藥物“指揮”聚散的蛋白質(zhì)，本身就少得可憐。

并且，此前人為改造的“組隊(duì)”系統(tǒng)，不僅能實(shí)現(xiàn)的形態(tài)有限，還時(shí)不時(shí)出問題：有的，小分子本身有毒性，可能會(huì)引起副作用，不適合長(zhǎng)期服用；有的，小分子服用后會(huì)很快被身體代謝，沒法發(fā)揮功用。

近些年大火的人工智能，比如能預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的AlphaFold，能幫上忙嗎？答案暫時(shí)也是否定的?，F(xiàn)有的AI技術(shù)很難預(yù)測(cè)小分子藥物是如何“指揮”蛋白質(zhì)進(jìn)行“組隊(duì)”的，也就是“看不清”這個(gè)動(dòng)態(tài)的過程，自然也無法找到合適的“遙控”方案……

破題的線索，或許還得回歸到蛋白質(zhì)身上。

有那么一群科學(xué)家，是蛋白質(zhì)界的“設(shè)計(jì)師”，他們專注從頭設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)，靠計(jì)算，從零“造”出自然界不存在的蛋白質(zhì)。

西湖大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院PI曹龍興，正是其中一員。在華盛頓大學(xué)蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)研究所David Baker課題組做博后時(shí)，他專注于蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)方法的開發(fā)與應(yīng)用，典型的“作品”是靜態(tài)結(jié)合蛋白質(zhì)的設(shè)計(jì)，即針對(duì)任意自然界蛋白質(zhì)，從頭設(shè)計(jì)一個(gè)像牛皮糖一樣的蛋白牢牢地黏上去。

但在2021年加入西湖大學(xué)后，他和他的團(tuán)隊(duì)決定開啟一個(gè)新方向：從靜態(tài)轉(zhuǎn)向動(dòng)態(tài)！他們團(tuán)隊(duì)核心的科研信念——做科研不能只走“好走的路”，得做真正有創(chuàng)新性、更“酷”的事！

傳統(tǒng)“靜態(tài)”設(shè)計(jì)，一旦完成，蛋白的結(jié)合模式、功能便相對(duì)固定，缺乏“按需調(diào)控”的靈活性。這支年輕的團(tuán)隊(duì)很快達(dá)成共識(shí)，瞄準(zhǔn)了一個(gè)更難、也更有變革性的方向。

“我們想用各種方法讓蛋白質(zhì)‘動(dòng)起來’，‘響應(yīng)’外界的刺激（光、離子、小分子等），設(shè)計(jì)出這樣的‘蛋白質(zhì)開關(guān)’?！辈荦埮d解釋說。

這些“開關(guān)”不是單純“炫技”，他們判斷，它們?cè)诤铣缮飳W(xué)、靶向性免疫細(xì)胞療法，甚至是未來生命的從頭合成等方向，會(huì)有廣闊的應(yīng)用前景。

金啟涵，是曹龍興實(shí)驗(yàn)室的第一位博士生，他從導(dǎo)師手中接過了這個(gè)全新的方向。2021年9月，就在曹龍興入職西湖一個(gè)月后，課題正式啟動(dòng)。

這個(gè)勇敢“吃螃蟹”的隊(duì)伍，踏上了征途。

PART 02

蛋白質(zhì)“組隊(duì)遙控器”

既然天然蛋白質(zhì)不聽“使喚”，那不如做一款新的？

金啟涵想到，或許可以設(shè)計(jì)一系列蛋白質(zhì)，在小分子藥物的“指令”下，能像樂高積木一樣精準(zhǔn)“組隊(duì)”成不同的形式（形成多種類型的蛋白質(zhì)多聚體）。

這套系統(tǒng)，就像“擴(kuò)展塢”平臺(tái)，多聚體上能夠“外連”上生物體內(nèi)不同功能的天然蛋白質(zhì)（也可以是酶、基因開關(guān)），達(dá)到“指揮”這些個(gè)體“聚集在一起”的目的。

如果你對(duì)具體的細(xì)節(jié)感興趣，以下是大致的過程——

科學(xué)家先把人工設(shè)計(jì)的蛋白，和它要“連接”的目標(biāo)蛋白的基因連在一起，送進(jìn)細(xì)胞；由此，細(xì)胞就能生產(chǎn)出“人工設(shè)計(jì)蛋白-天然蛋白”零部件。

平時(shí)它不工作，只有吃下一片小藥片后，藥物進(jìn)入體內(nèi)，多個(gè)這樣的“零部件”才會(huì)聚在一起，這也就意味著多個(gè)天然蛋白可以被“遠(yuǎn)程遙控”地“組隊(duì)”在一起。

在設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)前，還有一步：找到合適的藥物小分子。

它需要安全（對(duì)人體無毒或副作用小）、絕緣（即在體內(nèi)不會(huì)參與多余的反應(yīng)）、具有對(duì)稱性（結(jié)構(gòu)規(guī)整，更便于設(shè)計(jì)結(jié)合的蛋白質(zhì)）。

金剛烷胺，隨即進(jìn)入了他們的視野。這是一種常見的可口服的抗病毒藥物，不僅有著幾十年的歷史，還有著種種化學(xué)上的優(yōu)勢(shì)（易溶解，有可結(jié)合的疏水區(qū)等）。

接下來，終于到了蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)的傳統(tǒng)流程了：他們開發(fā)了全新的蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)工具包ProBuilder，利用西湖大學(xué)超算集群進(jìn)行了大規(guī)模計(jì)算設(shè)計(jì)，然后挑選了一批高質(zhì)量的設(shè)計(jì)模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

金啟涵至今記得清清楚楚，那時(shí)候?qū)嶒?yàn)室剛起步，儀器還沒拆完箱、試劑瓶堆在角落，大伙兒擠在僅夠轉(zhuǎn)身的空間里艱難地進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。2021年12月，他第一次嘗試表達(dá)設(shè)計(jì)好的蛋白質(zhì)，雖然很多蛋白都可以被表達(dá)，但是后續(xù)的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)他們都沒有受金剛烷胺“指揮組隊(duì)”的能力。

現(xiàn)在，作為實(shí)驗(yàn)室首個(gè)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，首批蛋白的電泳結(jié)果被他們特意裝裱掛在實(shí)驗(yàn)室的墻上，作為“創(chuàng)業(yè)初期艱辛不易的紀(jì)念”：動(dòng)態(tài)蛋白質(zhì)的設(shè)計(jì)，真不是簡(jiǎn)單的拼積木。

博士生金啟涵與實(shí)驗(yàn)室第一塊“失敗”的膠圖

失敗了，“設(shè)計(jì)師”們就退回上一步，進(jìn)一步優(yōu)化他們的設(shè)計(jì)方法，重新設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)，表達(dá)、再實(shí)驗(yàn)……沒想到，這場(chǎng)“死磕”一磕就是3年。

PART 03

實(shí)現(xiàn)

在最早的設(shè)計(jì)中（即“單金剛烷胺誘導(dǎo)三聚體”，mAITs），團(tuán)隊(duì)希望所設(shè)計(jì)的蛋白質(zhì)可以被單個(gè)金剛烷胺分子“指揮三人成團(tuán)”。

經(jīng)過兩年的努力，他們終于看見了一點(diǎn)點(diǎn)曙光，獲得了可以被“指揮組隊(duì)”的蛋白。然而，所設(shè)計(jì)的24個(gè)蛋白質(zhì)中僅有一個(gè)蛋白展現(xiàn)微弱的“遙控組隊(duì)信號(hào)”。

既然單個(gè)分子的“組隊(duì)力”不夠，改成兩個(gè)呢（即“雙金剛烷胺誘導(dǎo)三聚體”，dAITs）？

這一次，成了！

在48個(gè)候選蛋白中，有27個(gè)“殺出重圍”，進(jìn)一步，他們找到了“種子選手”：dAIT17。

實(shí)驗(yàn)儀器清楚顯示，加入金剛烷胺后，這種新設(shè)計(jì)的蛋白真的聚成了穩(wěn)定的三聚體！更讓人激動(dòng)的是，通過解析原子級(jí)別的高分辨率晶體結(jié)構(gòu)，他們發(fā)現(xiàn)，這個(gè)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)跟設(shè)計(jì)的模型幾乎一模一樣，連兩個(gè)金剛烷胺結(jié)合的位置都分毫不差。

“遙控器”基本成型！

金剛烷胺誘導(dǎo)的同源三聚體蛋白（示意圖）

此時(shí)，已是2023年的秋天。但這個(gè)團(tuán)隊(duì)還不想就此止步。

基于他們?cè)诘鞍踪|(zhì)設(shè)計(jì)領(lǐng)域的豐富經(jīng)驗(yàn)，他們將“種子選手”作出“升級(jí)”，優(yōu)化了一個(gè)關(guān)鍵界面位點(diǎn)，得到了新的蛋白質(zhì)dAIT17s。dAIT17s更敏感、可以響應(yīng)更低濃度的金剛烷胺，同時(shí)在沒有小分子藥時(shí)，絕對(duì)不會(huì)“粘”在一起。

至此，“遙控器”已完成。

在生命活動(dòng)的很多過程里，也會(huì)需要不同的蛋白質(zhì)“組隊(duì)”，比如A蛋白和B蛋白結(jié)合。曹龍興團(tuán)隊(duì)更進(jìn)一步，讓蛋白質(zhì)的“組隊(duì)”變得更靈活，因此，AMA10“遙控器”誕生了。這是一套“異源二聚體工具”，簡(jiǎn)單說就是讓兩個(gè)不一樣的蛋白，只在加了金剛烷胺時(shí)“組隊(duì)”。

“設(shè)計(jì)師”們上了巧力，把“三人成團(tuán)”的“遙控器”進(jìn)行了巧妙的改造：從dAIT17的三聚體里“拆”出大蛋白（AMA10L）和小蛋白（AMA10S）。沒藥時(shí)，大小兩個(gè)蛋白質(zhì)像陌生人一樣互不搭理；加藥后，金剛烷胺就像“媒人”，瞬間讓它們粘在一起。實(shí)驗(yàn)證明，AMA10系統(tǒng)的靈敏度非常高。

乘勝追擊，曹龍興團(tuán)隊(duì)繼續(xù)迭代出了一把新“遙控器”，即異源三聚體系統(tǒng)，也就是讓三個(gè)不同的蛋白“組隊(duì)”。實(shí)現(xiàn)方法依然是借助上一步的“遙控器”，進(jìn)一步把AMA10L設(shè)計(jì)拆成了兩個(gè)更小的蛋白：AMA10M和AMA10N。AMA10M、AMA10N、AMA10S三個(gè)蛋白，只有同時(shí)存在，且遇到金剛烷胺時(shí)，它們才會(huì)組隊(duì)，缺一個(gè)都不行。

金剛烷胺誘導(dǎo)的異源二、三聚體蛋白

這下，蛋白質(zhì)“組隊(duì)”盡在掌握之中了！

PART 04

驗(yàn)證

不過，距離完美，還差一步。

以上的實(shí)驗(yàn)都是在試管內(nèi)進(jìn)行的，當(dāng)遷移到細(xì)胞、生物體內(nèi)，這些“遙控器”還能那么靈嗎？

2024年初春一次午飯的碰面，為這個(gè)課題引入了關(guān)鍵的跨學(xué)科合作團(tuán)隊(duì)：醫(yī)學(xué)院PI解明岐和他的生物系統(tǒng)工程實(shí)驗(yàn)室。

解明岐2019年加入西湖，師從著名哺乳動(dòng)物合成生物學(xué)大師Martin Fussenegger教授，長(zhǎng)期從事合成生物學(xué)和代謝疾病治療相關(guān)領(lǐng)域研究（了解他的研究：），正是幫助曹龍興團(tuán)隊(duì)進(jìn)行下一步驗(yàn)證的“不二人選”。他推薦了曾安平實(shí)驗(yàn)室博士生王昱開，一起加入了這個(gè)課題。

研究團(tuán)隊(duì)在西湖大學(xué)超算中心機(jī)房合影（左起為曹龍興、金啟涵、王昱開、解明岐）

很快，這支聯(lián)合團(tuán)隊(duì)就看到了令他們驚艷的結(jié)果。

在細(xì)胞里，他們進(jìn)行了幾項(xiàng)可能的應(yīng)用功能實(shí)驗(yàn)，都非常理想——

他們搭建了一個(gè)“基因開關(guān)”：把dAIT17s和轉(zhuǎn)錄因子連在一起，加入金剛烷胺（藥物簡(jiǎn)稱AMA）后，dAIT17s聚成三聚體，從而瞬間激活目標(biāo)基因；沒藥時(shí)，基因安安靜靜，幾乎沒有“誤啟動(dòng)”。

金剛烷胺調(diào)控的基因開關(guān)

他們實(shí)現(xiàn)了“可調(diào)控的蛋白質(zhì)定位”：先把AMA10L固定在細(xì)胞內(nèi)的某個(gè)位置上，加入金剛烷胺后，這個(gè)AMA10L會(huì)把AMA10S也拉到一起，由此，AMA10S可以出現(xiàn)在細(xì)胞內(nèi)的“任意位置”。

金剛烷胺調(diào)控的蛋白質(zhì)定位

同時(shí)，還可以讓設(shè)計(jì)的蛋白質(zhì)在細(xì)胞里被金剛烷胺誘導(dǎo)產(chǎn)生凝聚體，讓蛋白從“液體”聚集成“固體”，調(diào)控細(xì)胞內(nèi)蛋白的相變。要知道，此前蛋白質(zhì)凝聚屬于比較難干預(yù)的過程。

金剛烷胺調(diào)控的凝聚體形成

在小鼠身上的實(shí)驗(yàn)表現(xiàn)，更令他們振奮！

研究人員給小鼠靜脈注射了攜帶AMA10系統(tǒng)和報(bào)告基因的質(zhì)粒（它可以幫助顯示生物過程是否已經(jīng)發(fā)生），然后給小鼠喂了少量金剛烷胺，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，小鼠肝臟里的報(bào)告基因真的被激活了！

金剛烷胺調(diào)控AMA10系統(tǒng)在小鼠體內(nèi)實(shí)現(xiàn)基因表達(dá)精準(zhǔn)啟動(dòng)

這意味著，未來做基因治療，患者可能不再需要天天吃藥、打針，而只要打一針攜帶治療基因的載體。這種載體只有在金剛烷胺出現(xiàn)時(shí)會(huì)被激活，需要時(shí)，口服一片金剛烷胺，就能精準(zhǔn)啟動(dòng)；想停止治療時(shí)，停藥就行。

解明岐介紹說：“目前，小鼠體內(nèi)能工作的、符合臨床與安全標(biāo)準(zhǔn)的基因開關(guān)，其實(shí)很少?！?strong>這款新型的“基因開關(guān)”，安全、可控、便捷，前景可期……

想象一下：未來某一天，我們能讓蛋白質(zhì)拼成特定的納米機(jī)器，用小分子指揮它去清理血管里的斑塊；或者讓抗癌蛋白只在腫瘤部位特異性“組隊(duì)”，精準(zhǔn)殺癌而不傷正常細(xì)胞。

這一切，都始于曹龍興團(tuán)隊(duì)和解明岐團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)的這把蛋白質(zhì)“組隊(duì)遙控器”。

小分子藥物調(diào)控的蛋白質(zhì)多聚化系統(tǒng)示意圖

曹龍興團(tuán)隊(duì)前期已經(jīng)開發(fā)了光控蛋白質(zhì)遙控器（閱讀新聞：），這次又更近一步，實(shí)現(xiàn)了自然界不存在的多聚小分子蛋白質(zhì)遙控器的從頭設(shè)計(jì)。

接下來，他們還將繼續(xù)設(shè)計(jì)更復(fù)雜的調(diào)控方式，提高“遙控器”的靈敏性，并探索它在醫(yī)藥、臨床上的轉(zhuǎn)化，比如影響某些細(xì)胞的生與死，從而在癌癥治療、免疫療法等方面實(shí)現(xiàn)更多的應(yīng)用；在他們?cè)O(shè)想的未來，每一個(gè)生命過程都能被多種方式精準(zhǔn)“遙控”，讓人類實(shí)現(xiàn)對(duì)生命本身的精細(xì)掌控，甚至進(jìn)行全新創(chuàng)造。這樣的未來，還會(huì)遙遠(yuǎn)嗎？

科學(xué)的浪漫，不就是把“不可能”，一步步變成“我做到了”嗎？

西湖大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士生金啟涵和博士后王昱開為本文的共同第一作者，西湖大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院研究員曹龍興和醫(yī)學(xué)院研究員解明岐為本文的共同通訊作者。本項(xiàng)目得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（2022YFA1303700，2021YFC2301401）、科技部（2020YFA0909200）、國(guó)家自然科學(xué)基金（32370989）、西湖大學(xué)合成生物學(xué)與綜合生物工程中心和西湖教育基金會(huì)的資助。感謝西湖大學(xué)晶體學(xué)平臺(tái)、流式平臺(tái)和質(zhì)譜平臺(tái)對(duì)樣品分析的幫助；感謝西湖大學(xué)高性能計(jì)算中心對(duì)計(jì)算流程的幫助；感謝西湖大學(xué)顯微成像平臺(tái)與實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供技術(shù)支持。感謝西湖大學(xué)工學(xué)院曾安平教授在課題中提供的支持與幫助。這項(xiàng)工作是在上海同步輻射光源BL19U1線站（2024-NFPS-PT-501172）的支持下進(jìn)行的。

3、上海交大團(tuán)隊(duì)Cell發(fā)文，首次揭示這一重要分子機(jī)制

北京時(shí)間2026年1月3日

上海交通大學(xué)Bio-X研究院曹骎研究團(tuán)隊(duì)

與上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院張飛團(tuán)隊(duì)合作

在《細(xì)胞》（CELL）上在線發(fā)表了題為

“Structure of pancreatic hIAPP fibrils derived from patients with type 2 diabetes”的研究論文

研究團(tuán)隊(duì)首次報(bào)道了來源于2型糖尿病患者胰腺組織中的hIAPP纖維的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)

為理解2型糖尿病的病理機(jī)制及開發(fā)靶向治療策略提供了關(guān)鍵結(jié)構(gòu)依據(jù)

2型糖尿?。╰ype 2 Diabetes，T2D）是一種全球高發(fā)的代謝性疾病，影響著全球近10%人口的健康與壽命。其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能進(jìn)行性衰竭。在β細(xì)胞衰亡過程中，所分泌的人胰島淀粉樣多肽（human islet amyloid polypeptide, hIAPP）會(huì)發(fā)生錯(cuò)誤折疊與異常聚集，在胰島內(nèi)形成淀粉樣沉積。這一病理現(xiàn)象在超過90%的2型糖尿病患者胰腺中被觀察到，被廣泛認(rèn)為與β細(xì)胞毒性、胰島素分泌功能障礙及疾病進(jìn)展密切相關(guān)。因此，如可延緩hIAPP纖維化或清除已形成的hIAPP纖維，將有可能對(duì)于2型糖尿病的治療提供幫助。盡管以往研究已獲得體外制備的hIAPP纖維結(jié)構(gòu)，但由于淀粉樣纖維組裝的特殊性，相同蛋白在不同條件下往往會(huì)形成不同結(jié)構(gòu)的纖維。因此病人體內(nèi)形成的hIAPP纖維是否與體外hIAPP纖維具有一致的分子結(jié)構(gòu)尚不清楚。hIAPP病理性結(jié)構(gòu)的缺失極大地制約了以hIAPP為靶點(diǎn)的糖尿病藥物開發(fā)。

另辟蹊徑，破解樣品獲取難題

hIAPP病理性結(jié)構(gòu)缺失的主要原因之一是病人胰腺樣品獲取困難，因?yàn)樘悄虿≈委煵⒉恍枰婕耙认傧嚓P(guān)手術(shù)或穿刺活檢等。為解決這一難題，研究團(tuán)隊(duì)提出一種另辟蹊徑的解決方案，即在因?yàn)槠渌膊。ㄈ缫认侔┑龋┬枰中g(shù)切除部分胰腺的患者中尋找同時(shí)患有2型糖尿病的患者，并在獲取患者知情同意的情況下使用切除胰腺組織的癌旁正常組織作為研究樣本?；谶@一方案，研究團(tuán)隊(duì)共收集到了六位捐獻(xiàn)者的胰腺組織，并針對(duì)胰腺組織中淀粉樣纖維含量低、提取困難的技術(shù)挑戰(zhàn)，優(yōu)化了一套溫和而高效的提取純化流程，對(duì)六位捐贈(zèng)者的組織分別進(jìn)行了纖維提取。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，僅在四位患有2型糖尿病的捐獻(xiàn)者的胰腺組織提取物中觀察到了具有淀粉樣纖維形貌的纖維（圖1），在兩位未患糖尿病的捐獻(xiàn)者胰腺組織提取物中則未觀察到類似纖維，提示了此纖維與糖尿病的緊密關(guān)聯(lián)。

圖1 病人胰腺中hIAPP纖維的提取及結(jié)構(gòu)解析。左上：病人胰腺切片的hIAPP免疫組化分析；右上：胰腺提取物的冷凍電鏡圖片；下：纖維冷凍電鏡數(shù)據(jù)的二維分類及三維重構(gòu)。

首次揭示患者體內(nèi)病理性蛋白纖維結(jié)構(gòu)

為糖尿病診療藥物開發(fā)提供重要結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)

成功提取得到病理性纖維后，研究團(tuán)隊(duì)利用冷凍電鏡技術(shù)對(duì)提取的纖維進(jìn)行了結(jié)構(gòu)解析，并成功得到其中三位捐獻(xiàn)者的纖維結(jié)構(gòu)（分辨率分別為2.9 ?、3.0 ?及3.4 ?）。

結(jié)構(gòu)分析表明，來自三位捐獻(xiàn)者的纖維具有幾乎相同的結(jié)構(gòu)。它們由兩股對(duì)稱的原纖維絲纏繞而成。其核心區(qū)域包含hIAPP的第2-37位殘基，并形成了一種此前未被報(bào)道的獨(dú)特“Ω形”折疊模式（圖2）。與此前報(bào)道的體外hIAPP纖維相比，該結(jié)構(gòu)在主鏈走向、側(cè)鏈組裝及分子內(nèi)相互作用網(wǎng)絡(luò)方面均存在顯著差異，凸顯了體內(nèi)病理環(huán)境的獨(dú)特性及其對(duì)蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊途徑的特異性影響。在解析出的結(jié)構(gòu)中，研究團(tuán)隊(duì)清晰辨識(shí)出多處非蛋白源性密度，它們對(duì)稱地分布于纖維表面特定的口袋或其內(nèi)部空腔中，提示了內(nèi)源性小分子配體的結(jié)合。其中分布于內(nèi)部空腔的密度被hIAPP的疏水性側(cè)鏈所環(huán)繞，提示在此處結(jié)合的配體可能是脂類物質(zhì)或其它疏水分子。這些配體可能在體內(nèi)起到穩(wěn)定纖維構(gòu)象、調(diào)節(jié)纖維生長(zhǎng)動(dòng)力學(xué)或介導(dǎo)細(xì)胞毒性等作用，為理解hIAPP的病理活性提供了全新的結(jié)構(gòu)視角。同時(shí)，分布于纖維表面的密度提示了一些潛在的配體結(jié)合口袋，可作為設(shè)計(jì)小分子抑制劑、抗體類藥物或干擾肽的特異性靶點(diǎn)，旨在阻止病理性纖維的形成或促進(jìn)其解聚，從而對(duì)于糖尿病的治療提供幫助。

圖2 hIAPP纖維結(jié)構(gòu)（上）及其與AD病人腦中Aβ纖維結(jié)構(gòu)比較（下）

發(fā)現(xiàn)與阿爾茨海默病的分子關(guān)聯(lián)

為跨疾病共診共治提供理論依據(jù)

此外，2型糖尿病與阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）之間的臨床關(guān)聯(lián)已有記載，即2型糖尿病患者往往有更高機(jī)率患上阿爾茨海默病，反之亦然。有假說認(rèn)為這一臨床關(guān)聯(lián)源自于hIAPP纖維和阿爾茨海默病中的Aβ纖維之間存在體內(nèi)交叉播種效應(yīng)。即2型糖尿病患者胰腺內(nèi)的hIAPP纖維可能會(huì)通過胰腺與大腦間的神經(jīng)連接促進(jìn)其腦內(nèi)Aβ的纖維化，從而引發(fā)阿爾茨海默病，反之亦然。研究團(tuán)隊(duì)通過結(jié)構(gòu)比較發(fā)現(xiàn)，hIAPP纖維的核心折疊單元與阿爾茨海默病病人腦中Aβ纖維具有顯著的構(gòu)象相似性，兩種纖維在一個(gè)8殘基片段中顯示出幾乎相同的構(gòu)象（圖2），這個(gè)片段可能作為hIAPP和Aβ之間交叉播種的保守模板。這一發(fā)現(xiàn)為hIAPP與Aβ的體內(nèi)交叉播種假說提供了結(jié)構(gòu)解釋，同時(shí)為兩種疾病的“共病、共診、共治”提供了理論依據(jù)。

本研究成功建立了一套從復(fù)雜人體組織中提取、純化并解析低豐度病理蛋白纖維的技術(shù)流程，首次在原子水平上揭示2型糖尿病患者體內(nèi)hIAPP淀粉樣纖維的高分辨率結(jié)構(gòu)。該結(jié)構(gòu)為針對(duì)2型糖尿病中hIAPP淀粉樣變的治療策略開發(fā)奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。研究獲得了科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金、上海交通大學(xué)醫(yī)工交叉項(xiàng)目、“永新青年學(xué)者”等項(xiàng)目資助。

論文鏈接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.12.001

來源：中國(guó)科學(xué)院杭州醫(yī)學(xué)研究所、西湖大學(xué)、上海交通大學(xué)