撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

要全面理解細胞生命活動的規(guī)則，我們必須了解細胞隨時間和空間變化（4D）的完整定量特征，以及細胞內(nèi)部的化學(xué)和物理過程如何協(xié)同作用來驅(qū)動細胞狀態(tài)的變化。

目前，任何單一實驗都無法同時確定整個細胞的分子組成和結(jié)構(gòu)，但在細胞狀態(tài)的計算建模方面已取得重大進展，同時也有越來越多的努力將不斷增長的大量生物數(shù)據(jù)集串聯(lián)起來，利用機器學(xué)習(xí)（ML）和人工智能（AI）形成細胞狀態(tài)的快照。以這種方式整合定量生物數(shù)據(jù)，有望預(yù)測細胞在其生命周期不同時間點的完整分子環(huán)境。然而，利用 ML 或 AI 方法預(yù)測細胞狀態(tài)的快照（包括分子組成和物理特征），只是對可能結(jié)果的抽樣，無法揭示導(dǎo)致細胞狀態(tài)隨時間變化的潛在生物、化學(xué)和物理過程。

2026 年 3 月 9 日，伊利諾伊大學(xué)厄巴納-香檳分校的研究人員在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Cell上發(fā)表了題為：Bringing the genetically minimal cell to life on a computer in 4D 的研究論文。

該研究成功在計算機上建立了一個包含空間和時間的“4D 全細胞模型”（4DWCM），完整模擬了地球上已知的能夠正常分裂的基因最少的生命體——JCVI-syn3A細菌的整個生命周期（從誕生到生長再到分裂）。這不僅是一次炫技，而是人類首次在虛擬世界中，從分子層面逼真地“復(fù)活”并“驅(qū)動”一個完整的生命體“度過”它的一生。

JCVI-syn3A

要理解這項研究的雄心，首先得認識其研究對象——JCVI-syn3A。它并非自然界中天然存在的細菌，而是由人類科學(xué)家創(chuàng)造的生命體。

早在 2010 年，J. Craig Venter 研究所的研究團隊從絲狀支原體（

Mycoplasma mycoides

這個極其精簡的基因組最小細胞，成為理解生命所需“最低配置”以及整個細胞周期全細胞建模的絕佳平臺。

此前的研究，或是聚焦于其靜態(tài)結(jié)構(gòu)，或是將其細胞內(nèi)部視為均勻混合的“湯”，忽略了分子在三維空間中的精確定位與碰撞過程。而現(xiàn)實是，細胞內(nèi)部是一個高度結(jié)構(gòu)化、擁擠而動態(tài)的世界，分子的位置決定其命運。

混合模擬，跨界協(xié)作

為了模擬這個微小而復(fù)雜的世界，研究團隊采用了“混合模擬”的超級算法。這就像用不同焦距的鏡頭同時觀察同一個場景——

反應(yīng)-擴散主方程，負責(zé)處理基因表達等隨機化學(xué)反應(yīng)，它將細胞三維空間離散成邊長 10 納米的微小立方體網(wǎng)格，追蹤每一個蛋白質(zhì)、RNA 分子在這些“小房間”中的擴散與相遇。

布朗動力學(xué)模擬，專門驅(qū)動染色體這條巨大的“聚合物項鏈”，它模擬 DNA 鏈的彎曲、拉伸，以及像“結(jié)構(gòu)維持染色體蛋白”這樣的分子機器如何在 DNA 上形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)，幫助染色體在復(fù)制后順利分離。

常微分方程組，則掌管新陳代謝，它計算細胞如何攝取葡萄糖等養(yǎng)分，轉(zhuǎn)化為能量和建造新零件的原料，例如合成 DNA 所需的核苷酸。

最后，一個幾何生長模型根據(jù)新合成的脂質(zhì)和膜蛋白數(shù)量，實時更新細胞膜的形態(tài)，模擬細胞從球形生長、拉長到最終分裂成兩個的過程。

這些計算模塊并非各自為政，而是每 12.5 毫秒就同步一次數(shù)據(jù)，形成一個有機的整體。模擬一個JCVI-syn3A細胞的 105 分鐘的生命周期，需要在兩臺高性能 GPU 上不眠不休地運行 4-6 天，消耗約 250 個 GPU 小時。為了獲得可靠的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，團隊共模擬了 50 個這樣的“虛擬細胞”。

4DWCM 的三維組件可視化

虛擬照進現(xiàn)實

這個復(fù)雜的虛擬世界，并非科學(xué)家的憑空想象，其構(gòu)建和驗證深深植根于海量的實驗數(shù)據(jù)。模型的初始參數(shù)，例如每種蛋白質(zhì)的數(shù)量，來源于真實的蛋白質(zhì)組學(xué)測量。

細胞生長和分裂的形態(tài)，則受到新型熒光顯微鏡成像實驗的直接約束。研究顯示，這個最小化細胞主要通過對稱分裂進行繁殖，形態(tài)多為球形、長橢球形或啞鈴形。

模型最令人信服的成就之一是其預(yù)測與 DNA 測序?qū)嶒灥母叨任呛�，模型預(yù)測的 DNA 復(fù)制時間與實驗測量的結(jié)果幾乎一致。通過分析 DNA 測序的“閱讀深度”，研究團隊可以計算出染色體復(fù)制起點和終點的拷貝數(shù)比例。模型預(yù)測的比例為 1.28，而實驗測得的比例為 1.21，兩者高度接近，強有力地證明了模型的準(zhǔn)確性。

生命的隨機性與確定性

模擬揭示了生命過程中精妙的隨機性與穩(wěn)健的確定性并存。在 50 個被模擬的“同胞”細胞中，DNA 復(fù)制開始的時刻最早為 2 分鐘，最晚可推遲到 46 分鐘，波動很大。

但所有細胞最終都成功完成了復(fù)制和分裂。由于空間隨機性的存在，細胞分裂時，核糖體、蛋白質(zhì)等在兩個子細胞中的分配并非精確的一半一半，而是接近二項分布，就像隨機撒豆子。此外，沒有兩個模擬的細胞是完全相同的，這正反映了真實生命的獨特性和多樣性。

細胞分裂后，大分子在反應(yīng)擴散主方程（RDME）晶格上隨機擴散，從而分配到子細胞中

模型還量化了細胞“工廠”的繁忙程度：平均而言，在任何時刻，大約 70% 的“復(fù)印機”（RNA 聚合酶）處于活躍狀態(tài)，55% 的“裝配機”（核糖體）正在工作。模型還預(yù)測了每種 mRNA 的平均壽命和翻譯效率，這些都與在其他細菌中的測量范圍相符。

基因表達與大分子組裝的動力學(xué)

意義、局限與未來

這個4D 全細胞模型（4D whole-cell model，4DWCM）的構(gòu)建，是系統(tǒng)生物學(xué)和計算生物學(xué)領(lǐng)域的一次巨大飛躍。它首次在時空維度上整合了最小細胞的所有核心生命過程，為在分子層面理解生命的基本原理提供了一個“數(shù)字沙盒”。

研究人員可以在這個模型上進行“虛擬實驗”，例如敲除某個基因或改變環(huán)境參數(shù)，觀察其對整個生命系統(tǒng)的級聯(lián)效應(yīng)，這比真實實驗更快、成本更低。當(dāng)然，模型仍有其局限。例如，為了計算可行性，它尚未模擬“多聚核糖體”現(xiàn)象，這可能會低估某些長蛋白質(zhì)的合成速度。此外，染色體最終分離到子細胞的過程，目前依賴一個假設(shè)的微小外力輔助，其確切的生物學(xué)機制有待進一步研究。模型的部分參數(shù)借鑒自其他細菌，需要未來在 JCVI-syn3A 中直接測量代謝物濃度、mRNA 半衰期等數(shù)據(jù)來進一步完善。

盡管如此，這項工作已經(jīng)為我們打開了一扇前所未有的窗口，它不僅幫助我們理解最簡生命，其構(gòu)建框架和方法也為未來模擬更復(fù)雜的細胞（例如人類細胞）奠定了基礎(chǔ)。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00174-1