撰文丨王聰

編輯丨王多魚(yú)

排版丨水成文

煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD?）的調(diào)控對(duì)于眾多生命過(guò)程至關(guān)重要。然而，導(dǎo)致線(xiàn)粒體中 NAD?（mNAD?）降解的機(jī)制，目前仍不完全明確。

2026 年 3 月 9 日，天津醫(yī)科大學(xué)王霆教授、傅源教授、向嵩教授及電子科技大學(xué)余秋景教授作為共同通訊作者（Jia Xiaofan、Zhang Teng、Yang Chenxi 為論文共同第一作者），在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊Cell上發(fā)表了題為： NAD+ hydrolysis catalyzed by SelO is required for mitochondrial homeostasis 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)了一種名為SELENOO（SelO）的線(xiàn)粒體蛋白，它能夠根據(jù)能量狀態(tài)（通過(guò) pH 感知）來(lái)降解NAD?，保護(hù)線(xiàn)粒體免受持續(xù)性代謝過(guò)度激活的損害并調(diào)控代謝，這是一種之前未知的 NAD? 降解途徑，填補(bǔ)了我們對(duì)線(xiàn)粒體中 NAD? 如何被主動(dòng)調(diào)控的知識(shí)空白，揭示了一種在時(shí)間和空間上精確控制 NAD? 水平的保守機(jī)制。

煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）是一種在能量代謝中發(fā)揮核心作用的代謝物。它以氧化還原偶對(duì)（NAD? 和 NADH）的形式存在。NAD? 作為輔因子，能夠接受來(lái)自氧化還原反應(yīng)的氫離子（H?），并以 NADH 的形式將其穿梭運(yùn)輸至電子傳遞鏈（ETC）復(fù)合體，從而驅(qū)動(dòng) ATP 的合成。隨后，質(zhì)子（H?）被泵入線(xiàn)粒體膜間隙（IMS），形成驅(qū)動(dòng) ATP 合成的膜電位梯度。因此，基質(zhì) pH 值升高反映了 NAD?/NADH 的高效轉(zhuǎn)換和能量生成。此外，NAD? 作為數(shù)百種酶的輔因子，在調(diào)控多種生命活動(dòng)中發(fā)揮重要作用。

NAD? 在細(xì)胞內(nèi)廣泛分布但具有高度區(qū)室化特征。因此，線(xiàn)粒體 NAD?（mNAD?）的調(diào)控獨(dú)立于其他亞細(xì)胞池。mNAD? 的穩(wěn)態(tài)對(duì)多種生命過(guò)程至關(guān)重要，其上調(diào)與下調(diào)均具有重大意義。盡管相關(guān)研究已開(kāi)展近一個(gè)世紀(jì)，但負(fù)責(zé)線(xiàn)粒體攝取 NAD? 的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 SLC25A51 直到最近才被鑒定發(fā)現(xiàn)。此外，由 NMNAT3 催化的可逆反應(yīng)能夠緩沖 mNAD? 的波動(dòng)，從而維持其穩(wěn)態(tài)平衡。

與其他代謝物不同，NAD 通過(guò)在其兩種形式（NAD? 和 NADH）之間轉(zhuǎn)換來(lái)參與代謝途徑，但本身并不被消耗。NAD? 可被 SARM1 降解為煙酰胺（NAM）和腺苷二磷酸核糖（ADPR）。此外，NAD? 在 PARP 介導(dǎo)的蛋白質(zhì) ADP 核糖基化或 SIRT 介導(dǎo)的蛋白質(zhì)去乙酰化過(guò)程中也會(huì)被動(dòng)消耗。然而，這些蛋白質(zhì)修飾或去修飾受到多種信號(hào)通路的調(diào)控，并非主動(dòng)控制 NAD? 的方式。而且，蛋白質(zhì)修飾通常發(fā)生在皮摩爾到納摩爾濃度范圍內(nèi)，因此不太可能在有限時(shí)間內(nèi)解釋微摩爾到毫摩爾范圍內(nèi)的 NAD? 波動(dòng)。因此，線(xiàn)粒體內(nèi)特異性負(fù)責(zé) NAD 波動(dòng)的其他調(diào)控機(jī)制，值得進(jìn)一步探索。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)揭示了一個(gè)全新的、至關(guān)重要的線(xiàn)粒體中 NAD?（mNAD?）的調(diào)控機(jī)制。

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一種名為SELENOO（SelO）的線(xiàn)粒體蛋白，它使用 Mn2? 作為輔因子，將 NAD? 水解為煙酰胺單核苷酸（NMN）和腺苷一磷酸（AMP），這是一種之前未知的 NAD? 降解途徑。該催化作用依賴(lài)于 SelO 的 C 末端的特定氨基酸序列硒代半胱氨酸-絲氨酸-絲氨酸（CSS）殘基，特別是第 667 位的硒代半胱氨酸。除了廣泛的代謝影響外，該反應(yīng)通過(guò) SelO 直接與脂肪酸氧化（FAO）酶結(jié)合，在脂質(zhì)利用中發(fā)揮顯著作用，且這一機(jī)制在哺乳動(dòng)物細(xì)胞和細(xì)菌中均具有保守性。該反應(yīng)能夠響應(yīng)基質(zhì) pH 值升高（線(xiàn)粒體呼吸增強(qiáng)的信號(hào)），并保護(hù)線(xiàn)粒體免受持續(xù)性代謝過(guò)度激活的損害，起到“剎車(chē)”作用。

這些發(fā)現(xiàn)填補(bǔ)了我們對(duì)線(xiàn)粒體中 NAD? 如何被主動(dòng)調(diào)控的知識(shí)空白，揭示了一種在時(shí)間和空間上精確控制 NAD? 水平的保守機(jī)制，凸顯了其在原核生物和真核生物中的生理意義，對(duì)于我們理解能量代謝和細(xì)胞穩(wěn)態(tài)有重大意義。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

• SelO 蛋白將NAD?水解為 NMN 和 AMP；

• 硒代半胱氨酸殘基對(duì)于 SelO 蛋白的 NAD 酶活性是必需的；

• SelO 與 FAO 酶相互作用并抑制其活性；

• SelO 的 NAD 酶活性對(duì)于線(xiàn)粒體穩(wěn)態(tài)是必需的。

總的來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)研究找到了線(xiàn)粒體中一個(gè)關(guān)鍵的“NAD? 調(diào)控開(kāi)關(guān)”——SelO 蛋白，它能根據(jù)能量狀態(tài)（通過(guò) pH 感知）來(lái)降解NAD?，從而保護(hù)線(xiàn)粒體免受持續(xù)性代謝過(guò)度激活的損害并調(diào)控代謝，這是一個(gè)在進(jìn)化上非常古老且重要的保守機(jī)制。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00161-3