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Tau生物標(biāo)志物突破、腸腦軸機制揭示、運動延緩認知衰退……一文盤點2025年國際大會上的熱門研究

撰文丨辛勤的藥師

2025年，全球神經(jīng)病學(xué)領(lǐng)域?qū)W術(shù)盛宴精彩紛呈，阿爾茨海默病協(xié)會國際會議（AAIC）重磅會議相繼發(fā)布多項突破性研究。在過去的一年里，我們一起見證了國內(nèi)外神經(jīng)病學(xué)的蓬勃發(fā)展。新的研究相繼發(fā)布，促進臨床診療規(guī)范化。上篇文章已經(jīng)介紹了8項熱門研究（），本篇繼續(xù)為大家盤點~

九

聚焦生物標(biāo)志物，深入理解AD病理與藥物研發(fā)策略

2025年AAIC上，Danielle Graham博士總結(jié)了當(dāng)前tau生物標(biāo)志物的研究現(xiàn)狀，分享了部分目前Tau靶向治療領(lǐng)域正在進行的臨床試驗數(shù)據(jù)，并指出了該領(lǐng)域在tau生物標(biāo)志物研究中存在的知識空白和亟待探索的方向。

BIIB080（一種反義寡核苷酸）此前開展了一項為期36周的安慰劑對照、多劑量遞增（MAD）1b期試驗，后續(xù)進入為期64周或71周的開放標(biāo)簽長期擴展（LTE）試驗。

研究顯示，腦脊液（CSF）MTBR tau與tau PET高度相關(guān)，而與淀粉樣蛋白PET的相關(guān)性較低，因此學(xué)界對MTBR tau作為一種可在CSF和血液中檢測到的特異性tau病理標(biāo)志物抱有極大期待。在TANGO研究中，在48周時實驗組受試者CSF MBTR tau下降約50%，并在76周時維持這一水平，然而該組受試者tau PET未出現(xiàn)變化。這表明作為治療反應(yīng)生物標(biāo)志物，CSF MBTR tau與tau PET之間可能存在脫節(jié)。

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十

182項AD臨床試驗在全球推進，Tau靶向療法能否成為未來疾病修飾的關(guān)鍵一步？

2025年AAIC大會上，Szofia Bullain教授分享了團隊在Tau靶向治療領(lǐng)域的最新進展。概述了當(dāng)前聚焦的三條關(guān)鍵干預(yù)路徑：Tau的產(chǎn)生、聚集及傳播，并介紹了反義寡核苷酸療法BIIB080的早期臨床研究成果，顯示其在降低Tau負荷和改善臨床表現(xiàn)方面展現(xiàn)潛力。

Szofia Bullain教授介紹，目前全球共有182項AD臨床試驗正在進行，其中約1/3聚焦于Aβ靶向治療，而僅1/5針對Tau病理。盡管已有研究表明Tau病理與認知衰退的關(guān)聯(lián)更為直接，但Tau作為藥物靶點仍面臨諸多挑戰(zhàn)。

根據(jù)已公布的Ib期臨床數(shù)據(jù)，BIIB080可顯著減輕腦內(nèi)Tau負荷，并顯示初步臨床癥狀改善跡象，為基因水平調(diào)控Tau表達提供了概念驗證，同時提示了一種區(qū)別于傳統(tǒng)抗體與小分子藥物的新治療策略。需指出的是，此類療法的長期安全性、對廣泛患者人群的確切認知獲益及適用人群特征，仍需更大規(guī)模臨床試驗的系統(tǒng)性評估。

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十一

腸腦軸作為近年來的研究熱點，為探索AD的早期干預(yù)提供了新視角

在AAIC上，來自澳大利亞伊迪斯科文大學(xué)的W.M.A.D.Binosha Fernando教授（以下簡稱Fernando教授）帶來重要研究成果，揭示腸道微生物群的變化可能在AD臨床前階段就已出現(xiàn)，且與年齡、性別、APOE ε4基因型密切相關(guān)。

有研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群的“風(fēng)險信號”：衰老會導(dǎo)致腸道微生物多樣性下降，有益菌（如短鏈脂肪酸產(chǎn)生菌）減少，促炎菌（如部分梭菌）增加；性別差異體現(xiàn)在女性有益菌（如嗜酸乳桿菌）含量較低，而男性腸道菌群更穩(wěn)定；APOE ε4攜帶者的腸道中，有益微生物少而促炎菌多。

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十二

通過運動改善衰老相關(guān)認知衰退

AAIC致力于推進癡呆癥基礎(chǔ)及臨床研究的前沿邊界，是癡呆病學(xué)領(lǐng)域全球范圍內(nèi)規(guī)模最大且最具影響力的國際會議，2025年來自全球135多個國家超10000名專家學(xué)者參與了本次盛會。在本次大會上，來自斯洛伐克科學(xué)院生物醫(yī)學(xué)研究中心的Barbara Ukropcová教授提出運動可緩解年齡相關(guān)的認知衰退，并分享了兩項可支持其觀點的多器官整合研究。

研究表明：運動可改善衰老相關(guān)認知衰退。短期運動即能提升老年人步行速度和記憶力，且獲益持久，規(guī)律運動可改善代謝，骨骼肌代謝與海馬體積、認知功能相關(guān)。在分子層面，運動調(diào)控脂聯(lián)素等細胞因子，改變CSF和血漿代謝組，其誘導(dǎo)的細胞外囊泡可影響神經(jīng)元生理，為緩解認知衰退提供依據(jù)。

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十三

一項基于大規(guī)模研究揭示基因變異與神經(jīng)精神疾病深層關(guān)聯(lián)

神經(jīng)精神疾病已成為21世紀(jì)最嚴峻的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)之一，帶來了沉重的社會經(jīng)濟負擔(dān)。許多神經(jīng)精神疾病的發(fā)病機制不清，且缺乏有效治療靶點?？茖W(xué)家們一直在探索這些疾病的遺傳基礎(chǔ)，以期找到更有效的治療靶點。

中國復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院郁金泰教授團隊領(lǐng)銜的國際合作組，通過對英國生物銀行（UK Biobank）35萬余人全外顯子測序數(shù)據(jù)的分析，首次系統(tǒng)揭示了蛋白質(zhì)編碼變異對25種神經(jīng)系統(tǒng)疾病、21種精神疾病、11項認知功能和12項心理健康特征的影響。

該研究不僅發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)精神疾病及特征相關(guān)的全新風(fēng)險基因，系統(tǒng)揭示了其對于神經(jīng)精神表型影響的多效性，更刻畫了神經(jīng)精神疾病間復(fù)雜的遺傳關(guān)聯(lián)，并整合多組學(xué)數(shù)據(jù)探討了所發(fā)現(xiàn)的遺傳變異的潛在致病機制。

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十四

心血管與AD雙重突破，CETP抑制劑Obicetrapib亮相

在AAIC上，來自荷蘭阿姆斯特丹阿爾茨海默病中心的Philip Scheltens教授公布了BROADWAY研究的突破性成果。這項大規(guī)模Ⅲ期雙盲安慰劑對照臨床試驗顯示，CETP抑制劑Obicetrapib在治療動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）患者時，展現(xiàn)出顯著的神經(jīng)保護作用。

BROADWAY研究證實，Obicetrapib能顯著延緩AD生物標(biāo)志物進展，尤其對APOE4攜帶者效果顯著。這一發(fā)現(xiàn)為心血管和神經(jīng)退行性疾病的治療提供了新思路。但未來仍需開展長期研究驗證其持續(xù)療效，并深入探索其神經(jīng)保護機制。

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十五

不同AD亞型展現(xiàn)出獨特的記憶損傷模式

在AAIC上，哈佛醫(yī)學(xué)院的Deepti Putcha博士團隊報告了突破性研究成果。通過新型物體位置記憶測試（OLMT）結(jié)合神經(jīng)影像學(xué)分析，證實了內(nèi)側(cè)顳葉萎縮與非典型AD的空間記憶綁定功能具有特異性關(guān)聯(lián)，為開發(fā)針對不同AD亞型的精準(zhǔn)診斷和干預(yù)策略提供了重要依據(jù)。

Deepti Putcha教授認為，現(xiàn)有研究已經(jīng)開始揭示非典型AD獨特的記憶損害模式，這些發(fā)現(xiàn)對傳統(tǒng)的”非遺忘型“分類提出了重要補充。雖然這些變異型在初始癥狀表現(xiàn)上與典型AD存在明顯差異，但深入探究其記憶功能的變化可能為理解AD的異質(zhì)性提供新的視角。

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十六

中高強度運動可顯著改善記憶功能與海馬體結(jié)構(gòu)變化密切相關(guān)

在AAIC上，佛羅里達州奧蘭多AdventHealth神經(jīng)科學(xué)研究所的Lauren E.Oberlin博士報告的IGNITE研究全面評估了不同強度體力活動與認知功能指標(biāo)、腦區(qū)體積變化以及血漿生物標(biāo)志物水平之間的劑量-效應(yīng)關(guān)系，為建立基于循證醫(yī)學(xué)的運動干預(yù)方案奠定了科學(xué)基礎(chǔ)。

Oberlin博士總結(jié)道，維持較高的身體活動水平和心肺適能對延緩認知衰退具有多重保護作用。較高的健身水平與海馬體積增大顯著相關(guān)，特別是CA1、CA2等關(guān)鍵亞區(qū)，這種結(jié)構(gòu)性改變可改善情景記憶功能。更重要的是，中高強度身體活動（MVPA）的時間分配與大腦老化速率密切相關(guān)，增加MVPA時間可能延緩大腦結(jié)構(gòu)衰老。

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本文首發(fā)：醫(yī)學(xué)界神經(jīng)病學(xué)頻道

責(zé)任編輯：老豆芽

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