撰文 | 言笑

阿爾茨海默病（Alzheimer ’ s disease,AD）作為全球認(rèn)知障礙的首要病因，其神經(jīng)病理改變在普通人群中的真實流行率至今仍不明確。盡管癡呆與輕度認(rèn)知障礙的患病率已有較多研究【1,2】，但受限于以往依賴腦脊液檢測或分子影像學(xué)等侵入性強、成本高昂的技術(shù)，對AD病理（ Alzheimer ’ s disease neuropathological changes,ADNCs）本身——即淀粉樣蛋白斑塊與神經(jīng)纖維纏結(jié)——在社區(qū)人群中的分布規(guī)模，始終缺乏大規(guī)模、系統(tǒng)性的評估。隨著能夠顯著減緩疾病進(jìn)展的疾病修飾療法（Disease-modifying therapies,DMTs, 一類旨在從根本上干預(yù)疾病進(jìn)程而不僅僅是緩解癥狀的治療方法）相繼問世【3,4】，準(zhǔn)確掌握AD病理的流行情況已成為預(yù)測治療需求、規(guī)劃醫(yī)療資源的關(guān)鍵前提。然而，現(xiàn)有基于臨床或?qū)２￡犃械墓烙嬐嬖谶x擇偏倚，可能高估或低估實際患病水平。那么，不同年齡與性別群體中AD病理的流行率究竟如何？其與認(rèn)知狀態(tài)、遺傳因素、教育水平及其他共病存在怎樣的關(guān)聯(lián)？以及，依據(jù)當(dāng)前治療標(biāo)準(zhǔn)，有多大比例的老年人群可能適合接受疾病修飾治療？解答這些問題，將為我們理解AD的真實疾病負(fù)擔(dān)、制定精準(zhǔn)防治策略提供不可或缺的實證依據(jù)。

近日 ，來自挪威斯塔萬格大學(xué)醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)研究中心（SESAM）的Dag Aarsland團(tuán)隊 與Anita Lenora Sunde團(tuán)隊合作 在Nature雜志上在線發(fā)表了一篇題為 Prevalence of Alzheimer ’ s disease pathology in the community 的研究論文。該研究基于11,486名參與者的挪威社區(qū)隊列，首次利用血漿pTau217這一血液標(biāo)志物系統(tǒng)評估了阿爾茨海默病神經(jīng)病理（ADNCs）在普通人群中的流行情況：（1）AD病理流行率隨年齡急劇增長：90歲以上人群ADNC流行率高達(dá)65.2%；在70歲及以上人群中，約33.4%存在AD病理，其中臨床前、前驅(qū)期和癡呆階段各占約10%；（2）APOE ε4 基因、教育水平與AD病理存在顯著關(guān)聯(lián)：APOEε4攜帶者，ADNC風(fēng)險顯著升高（1個等位基因：46.4%；2個等位基因：64.6%）；教育程度越低，ADNC流行率越高（尤其在老年組中差異顯著）；（3）估算出約11%的70歲以上老年人可能符合當(dāng)前疾病修飾療法的條件。這項工作采用高可行性的血液檢測技術(shù)，在具有代表性的大規(guī)模人群中實現(xiàn)了AD病理的客觀評估，其結(jié)果為理解疾病真實負(fù)擔(dān)、規(guī)劃公共衛(wèi)生資源及推動早期干預(yù)策略提供了關(guān)鍵數(shù)據(jù)支持，標(biāo)志著AD研究從臨床隊列向真實世界人群評估的重要跨越。

本研究基于挪威特倫德拉格健康研究（HUNT研究，是挪威一項世界級的、持續(xù)數(shù)十年的大型人口健康研究，被譽為世界上最大、最全面的健康數(shù)據(jù)庫之一。研究始于1984-1986年的 HUNT1。此后，大約每隔10-15年對同一地區(qū)居民進(jìn)行一次大規(guī)模的調(diào)查和數(shù)據(jù)收集。目前已進(jìn)行4輪（HUNT1（1984-1986），HUNT2（1995-1997），HUNT3（2006-2008），HUNT4（2017-2019）），累計參與人數(shù)超過 14萬，幾乎涵蓋了該地區(qū)所有成年人口。）這一大規(guī)模人群隊列【5,6】，首次利用血液生物標(biāo)志物——血漿磷酸化tau217蛋白（pTau217）——系統(tǒng)評估了阿爾茨海默病神經(jīng)病理改變（Alzheimer ’ s disease neuropathological changes, ADNCs）在普通社區(qū)人群中的流行狀況。研究人員分析了11,486名58歲及以上參與者的血漿樣本，采用經(jīng)外部驗證的雙截斷值策略（低截斷值0.40 pg/mL用于高靈敏度排除，高截斷值≥0.63 pg/mL用于高特異性確認(rèn)）來界定AD病理的存在【7,8】。其核心發(fā)現(xiàn)揭示，AD病理的流行率隨年齡增長而急劇上升（圖1），從58-69.9歲年齡組的不足8%，攀升至90歲以上年齡組的65.2%；在70歲及以上人群中，總體有33.4%存在AD病理，其中約10%處于臨床前階段，10.4%處于前驅(qū)期，9.8%已進(jìn)展為AD癡呆。研究進(jìn)一步顯示，AD病理與認(rèn)知狀態(tài)緊密關(guān)聯(lián)：在癡呆、輕度認(rèn)知障礙和認(rèn)知正常的三組人群中，分別有60%、32.6%和23.5%檢測出AD病理標(biāo)志物，這凸顯了認(rèn)知障礙背后病因的異質(zhì)性，也表明有相當(dāng)一部分認(rèn)知正常者已處于AD病理的早期累積階段。

圖1. 不同年齡組血漿pTau217濃度。

每個散點代表血漿 pTau217 濃度數(shù)據(jù)（樣本來源：HUNT3研究的2,537名參與者及HUNT4 70+研究的8,949名參與者）。百分比數(shù)據(jù)（附95%置信區(qū)間）為估算的各年齡組中阿爾茨海默病神經(jīng)病理改變的患病率，其判定標(biāo)準(zhǔn)為血漿pTau217濃度 ≥0.63 pg ml?1。

除了年齡和認(rèn)知狀態(tài)，該研究還深入探討了其他影響因素。遺傳風(fēng)險因素APOE ε4 等位基因顯示出強關(guān)聯(lián)，攜帶一個或兩個 ε4 等位基因的個體，其AD病理流行率顯著高于非攜帶者。教育水平是一個重要的保護(hù)性社會決定因素，教育程度較低的人群，尤其是高齡女性，AD病理流行率更高，這支持了“認(rèn)知儲備”假說。此外，研究還觀察到腎功能下降（估算腎小球濾過率低于51 ml/min/1.73 m2）與血漿pTau217水平升高相關(guān)，提示在解讀該標(biāo)志物時需考慮腎功能狀態(tài)。值得注意的是，在大多數(shù)年齡組中，AD病理的流行率并無顯著的性別差異，這與以往一些認(rèn)為女性患病風(fēng)險更高的報告有所不同，為理解AD的性別差異提供了新視角。

這項研究的價值不僅在于提供了迄今為止最大規(guī)模的、基于血液標(biāo)志物的社區(qū)AD病理流行率數(shù)據(jù)，更在于其方法學(xué)的嚴(yán)謹(jǐn)性與結(jié)果的公共衛(wèi)生啟示。研究團(tuán)隊采用了復(fù)雜的 逆概率加權(quán)統(tǒng)計方法 ，以校正參與率、血液樣本提供率以及年輕隊列中有目的的選擇性納入所帶來的潛在偏倚，增強了結(jié)果對總體人群的代表性。研究發(fā)現(xiàn)，依據(jù)當(dāng)前基于生物標(biāo)志物的疾病修飾療法適用標(biāo)準(zhǔn)，大約11%的70歲以上社區(qū)老年人可能符合治療條件，這為規(guī)劃未來的醫(yī)療資源和服務(wù)需求提供了關(guān)鍵量化依據(jù)。同時，作者也指出了本研究存在一定的局限性，包括疾病史為自我報告、研究人群主要為挪威白人因而外推性有限、以及約13.5-27.6%的參與者其血液pTau217值處于“中間區(qū)間”而需要進(jìn)一步確診等。

總而言之，這項開創(chuàng)性的工作標(biāo)志著血液生物標(biāo)志物在阿爾茨海默病大規(guī)模流行病學(xué)研究和潛在人群篩查中的應(yīng)用邁入了新階段。它更新了我們對社區(qū)中AD疾病負(fù)擔(dān)，特別是高齡人群和疾病連續(xù)體各階段比例的認(rèn)識，強調(diào)了遺傳、教育等風(fēng)險與保護(hù)因素的作用，并為未來針對AD的預(yù)防策略、早期識別和精準(zhǔn)醫(yī)療干預(yù)的公共衛(wèi)生規(guī)劃奠定了堅實的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09841-y

制版人： 十一

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