哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物 1 （ mammalian target of rapamycin complex 1, mTORC1 ）是細(xì)胞生長(zhǎng)的主要調(diào)節(jié)因子。 當(dāng)細(xì)胞內(nèi)的 氨基酸、葡萄糖、脂類和胰島素 等營養(yǎng)物質(zhì) 豐富的時(shí)候， mTORC1 活性增加；低氧 和 壓力抑制 mTORC1 的活性。激活 mTORC1 促進(jìn)合成代謝過程，如蛋白質(zhì)、核酸以及脂質(zhì)合成，而抑制 mTORC1 活性促進(jìn)分解代謝途徑，如自噬。當(dāng) mTORC1 活性被錯(cuò)誤調(diào)控從而使細(xì)胞生長(zhǎng)與環(huán)境條件割裂，會(huì)導(dǎo)致各種疾?。?如果 mTORC1 一直持續(xù)激活， 則 導(dǎo)致癌癥、代謝疾病以及神經(jīng)退行性疾病等；相反， mTORC1 活性持續(xù)偏低，會(huì)導(dǎo)致肌肉萎縮、神經(jīng)元縮小以及大腦發(fā)育缺陷等。因此， mTORC1 活性的精確調(diào)控對(duì)于維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)和細(xì)胞正常功能是必需的。

近日， 湖南師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院何善平/李婷婷教授團(tuán)隊(duì) 在Journal of Clinical Investigation上 發(fā)表研究文章FBXO2-mediated KPTN ubiquitination promotes amino acid-dependent mTORC1 signaling and tumor growth，揭示了調(diào)控mTORC1活性的新的分子機(jī)制。

該研究通過篩選鑒定到調(diào)控 mTORC1 感知氨基酸的關(guān)鍵蛋白 FBXO2 。上位分析和 CO-IP 實(shí)驗(yàn) 最終確定 FBXO2 的作用靶點(diǎn)是氨基酸信號(hào)通路中關(guān)鍵的負(fù)調(diào)控因子 KPTN 。 KPTN 是 KICSTOR 復(fù)合體 （ KPTN 、 ITFG2 、 C12ORF66 和 SZT2 ） 中的一員 ，對(duì)于 mTORC1 感知氨基酸缺失必不可少 。 FBXO2 通過其 F-box 相關(guān)結(jié)構(gòu)域與 KPTN 直接相互作用，促進(jìn)其在第 49 、 67 、 262 和 265 位賴氨酸殘基發(fā)生 K48- 和 K63- 連接類型的多聚泛素化。 FBXO2 介導(dǎo)的 KPTN 泛素化抑制 KPTN 與 ITFG2 和 SZT2 的相互作用，而增強(qiáng) KPTN 與 C12ORF66 的相互作用，從而使 KICSTOR 喪失招募 GATOR1 復(fù)合物的功能。此外， FBXO2 在肝癌組織中的蛋白水平顯著高于其配對(duì)的非癌肝組織；體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均表明， FBXO2 及其介導(dǎo)的 KPTN 泛素化可以顯著促進(jìn)肝癌進(jìn)展。該研究闡明了 FBXO2 介導(dǎo)的 KPTN 泛素化調(diào)控 mTORC1 信號(hào)通路的分子機(jī)制，并提示 FBXO2 和 KPTN 泛素化可以作為肝癌治療的潛在靶點(diǎn)。

原文鏈接：https://www.jci.org/articles/view/195031

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