當(dāng)一種化療彈頭殺不死腫瘤，就同時(shí)扔兩種、甚至三種！2025年8月，《Nature Reviews Drug Discovery》用4頁(yè)篇幅聚焦“Dual-payload ADC”：全球已有2款雙彈頭抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC）進(jìn)入Ⅰ期，數(shù)十款跟進(jìn)。中國(guó)公司拿下首發(fā)席位，歐美平臺(tái)型Biotech憑“連接子”專(zhuān)利賣(mài)鏟淘金。它們真的能把響應(yīng)率翻倍、把耐藥扼殺在搖籃嗎？毒性會(huì)不會(huì)也翻倍？

一、ADC 2.0時(shí)代，為什么要“帶兩把刀”？

1. 過(guò)去十年，ADC憑借“靶向?qū)?化療炸藥”組合，把HER2+乳腺癌、胃癌、尿路上皮癌的客觀緩解率（ORR）從<20%抬升到60%以上。Enhertu（DS-8201）2024全球銷(xiāo)售額28億美元，成為腫瘤藥“頂流”。但光鮮背后，耐藥依舊如影隨形：

? 藥物外排泵（ABCB1、ABCG2）上調(diào)，把毒素泵出細(xì)胞；

? DNA損傷修復(fù)（DDR）通路激活，細(xì)胞“修”好自己；

? 靶抗原下調(diào)或突變，導(dǎo)彈失去制導(dǎo)；

? 腫瘤微環(huán)境酸化，linker提前裂解，毒素“啞火”。

1. 傳統(tǒng)腫瘤內(nèi)科應(yīng)對(duì)耐藥的最經(jīng)典策略是“組合化療”：CHOP、FOLFOX、GEMOX……不同機(jī)制藥物同時(shí)上陣，堵住多條逃逸路線(xiàn)。ADC卻長(zhǎng)期停留在“單彈頭”模式：一個(gè)抗體掛一種毒素。能否把“組合化療”裝進(jìn)同一個(gè)抗體里？——雙彈頭（dual-payload）甚至多彈頭（triple-payload）ADC應(yīng)運(yùn)而生。

1. 2025年3月，瑞士初創(chuàng)Callio Therapeutics A輪即募得1.87億美元，創(chuàng)ADC早期融資紀(jì)錄；4月AACR年會(huì)口頭報(bào)告專(zhuān)場(chǎng)，14款雙彈頭ADC集體亮相；6月，日本Taiho斥資4億美元現(xiàn)金收購(gòu)Araris，只為拿到一條“樹(shù)枝狀”連接子平臺(tái)。

二、技術(shù)拆解：把兩種“炸藥”裝進(jìn)同一顆導(dǎo)彈的3大難關(guān)

彈頭配伍

• 毒性閾值：ADC的最大耐受劑量（MTD）往往由更毒的那把彈頭決定。如果MMAE（IC50 0.1 nM）與Exatecan（IC50 5 nM）搭檔，MMAE將獨(dú)攬毒性，Exatecan淪為“陪跑”。
• 作用機(jī)制：理想組合應(yīng)處于不同信號(hào)軸，如TOP1抑制劑（阻斷DNA復(fù)制）+DDR抑制劑（關(guān)閉修復(fù)），可形成“合成致死”。
• 釋放時(shí)機(jī)：康弘KH815把RNA polⅡ抑制劑Triptolide設(shè)計(jì)在微環(huán)境提前釋放，專(zhuān)殺旁觀者；TOP1抑制劑Exatecan內(nèi)吞后釋放，專(zhuān)殺靶細(xì)胞——時(shí)空分工，避免互相“拆臺(tái)”。連接子（linker）——“一把鑰匙開(kāi)兩把鎖”目前業(yè)內(nèi)三條主流路線(xiàn)：①不同彈頭用不同linker：康弘、Sutro 優(yōu)點(diǎn)：釋放速率可精準(zhǔn)調(diào)控；缺點(diǎn)：工藝復(fù)雜，DAR控制難度×2。②樹(shù)枝狀/肽聚合物一條linker掛全部：Callio、CrossBridge 優(yōu)點(diǎn)：一步偶聯(lián)，工藝友好；缺點(diǎn)：分子量大，可能引發(fā)非特異攝取。③混交路線(xiàn)：Araris 主鏈為親水肽，分支用不同化學(xué)鍵（蛋白酶可裂解+酸可裂解），兼顧穩(wěn)定性與差異化釋放。藥物-抗體比（DAR）——“黃金比例”尚未統(tǒng)一

TOP1+微管抑制劑組合里，Sutro已測(cè)試6+2、8+2、8+4三種DAR，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示8+2組治療指數(shù)最大；Callio把ATR抑制劑與TOP1抑制劑定在4+4，理由是ATR抑制劑對(duì)正常細(xì)胞也有毒性，不宜過(guò)高。最終誰(shuí)能勝出，需靠人體劑量爬坡回答。

Sutro開(kāi)發(fā)的雙payload ADC種類(lèi)

三、中國(guó)康弘KH815的“雙毒協(xié)同”

1. 靶點(diǎn)與適應(yīng)癥 TROP2在肺癌、三陰乳腺癌、尿路上皮癌高表達(dá)，正常組織表達(dá)低，是“Enhertu之后最擁擠”的ADC賽道。康弘選擇TROP2，一方面可避開(kāi)HER2紅海，另一方面對(duì)標(biāo)已上市Trodelvy與Datroway，便于做頭對(duì)頭耐藥模型。
2. 彈頭邏輯 ? Exatecan：TOP1抑制劑，阻斷DNA復(fù)制，已在Enhertu驗(yàn)證； ? Triptolide：中藥雷公藤天然產(chǎn)物，抑制RNA聚合酶Ⅱ，轉(zhuǎn)錄“急剎車(chē)”。兩者IC50均在低nM級(jí)，毒性閾值接近；作用軸一核一質(zhì)，理論上互補(bǔ)。
3. 連接子與釋放策略 ? Exatecan：馬來(lái)酰亞胺-四肽linker，被組織蛋白酶B切割，內(nèi)吞后6~12 h釋放； ? Triptolide：碳酸酯-脯氨酸linker，pKa 5.2，在微環(huán)境弱酸性（pH 6.5）即可水解，半衰期<10 min。結(jié)果：Triptolide先“清場(chǎng)”，Exatecan再“補(bǔ)刀”，旁觀者效應(yīng)×2。
4. 動(dòng)物數(shù)據(jù) ? 人源TROP2耐藥乳腺癌PDX模型：Trodelvy組腫瘤體積下降15%，KH815組下降78%，p<0.01； ? 骨髓抑制：KH815與Trodelvy中性粒細(xì)胞最低點(diǎn)（nadir）相當(dāng)，說(shuō)明Triptolide未加重骨髓毒性； ? 食蟹猴MTD：18 mg/kg，高于Trodelvy（12 mg/kg），治療窗擴(kuò)大1.5倍。
5. 臨床方案試驗(yàn)登記號(hào)：CTR20252489 人群：晚期實(shí)體瘤（≥2線(xiàn)），TROP2 IHC 2+及以上劑量：1.2 mg/kg → 2.4 mg/kg → 3.6 mg/kg Q3W，傳統(tǒng)3+3設(shè)計(jì)主要終點(diǎn)：安全性與DLT；次要：PK、免疫原性、初步療效預(yù)計(jì)入組：36–48例，2026年Q2完成劑量爬坡，Q4披露初步數(shù)據(jù)。

四、歐美跟進(jìn)攻勢(shì)

1. Callio TherapeuticsHER2×ATR4+4 DAR? 彈頭：TOP1抑制劑（Exatecan衍生物）+ATR抑制劑（Berzosertib衍生物） ? 連接子：樹(shù)枝狀賴(lài)氨酸骨架，親水PEG8掩蔽，DAR=4+4 ? 賣(mài)點(diǎn)：ATR抑制劑對(duì)正常細(xì)胞毒性窗口相對(duì)寬，與TOP1形成合成致死；動(dòng)物模型中，對(duì)HER2 1+的低表達(dá)乳腺癌仍有效，有望突破“Enhertu只能做HER2 3+”天花板。 ? 計(jì)劃：2026年Q1在瑞士啟動(dòng)Ⅰ期，劑量0.6 mg/kg起步。
2. CrossBridge BioTROP2×ATR，自稱(chēng)“腫瘤微環(huán)境可控釋放” ? 連接子：β-葡萄糖醛酸酶可裂解+酸可裂解雙開(kāi)關(guān)，保證毒素只在腫瘤同時(shí)高表達(dá)β-葡萄糖醛酸酶和酸性環(huán)境時(shí)釋放，理論上進(jìn)一步降低脫靶。 ? 動(dòng)物數(shù)據(jù)：Datroway耐藥模型中，單彈頭ADC僅50%部分緩解（PR），雙彈頭ADC 100%完全緩解（CR）并持續(xù)120天無(wú)復(fù)發(fā)。 ? 資本：A輪1.1億美元，由Pfizer Ventures領(lǐng)投，被視為“潛在Best-in-class”。
3. Araris“ linker即平臺(tái)” ?技術(shù)核心：將毒素通過(guò)轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶（MTGase）一步偶聯(lián)到抗體Q295位，形成穩(wěn)定酰胺鍵，再通過(guò)分支肽掛多個(gè)彈頭。 ? 并購(gòu)邏輯：Taiho已有ADC藥物ENHERTU、T-DMID，但缺乏linker專(zhuān)利，Araris平臺(tái)可反向授權(quán)給Taiho，也對(duì)外License-out。 ? 管線(xiàn)：雙TOP1（NaPi2b靶點(diǎn)）+三重彈頭（Nectin-4靶點(diǎn)，雙TOP1+MMAE）將在2026年陸續(xù)申報(bào)IND。

五、三重彈頭、免疫彈頭……“卷”向何處？

1. 三重彈頭：ArarisTOP1+MMAE” CSO
2. Philipp Spycher解釋?zhuān)篘ectin-4適應(yīng)癥為尿路上皮癌，已驗(yàn)證MMAE有效；雙TOP1可覆蓋不同突變克隆，降低交叉耐藥；MMAE還能誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡（ICD），為后續(xù)聯(lián)用PD-1鋪路。
3. 免疫刺激彈頭（iADCSutro×Astellas
4. TOP1抑制劑+TLR7/8激動(dòng)劑設(shè)計(jì)邏輯：ADC先“減瘤”釋放抗原，TLR激動(dòng)劑再激活樹(shù)突細(xì)胞，形成原位疫苗。動(dòng)物模型中，單藥即可使冷腫瘤變熱，與PD-1聯(lián)用CR率從20%提到70%。2026年申報(bào)IND。
5. 雙表位雙彈頭
6. 康寧杰瑞的JSKN021：EGFR×HER3雙抗+TOP1+MMAE 雙抗解決腫瘤異質(zhì)性，雙彈頭堵不同信號(hào)軸；已完成中試生產(chǎn)，正在GLP毒理。

六、中國(guó)Biotech機(jī)會(huì)清單

1. 快速跟隨：恒瑞、榮昌、科倫均已建立TOP1+微管雙彈頭篩選庫(kù)，預(yù)計(jì)2026年申報(bào)4–6個(gè)IND；
2. CMC外包：藥明合聯(lián)、邁百瑞推出“雙彈頭DAR檢測(cè)”一站式包，HIC、RP-HPLC、LC-MS三聯(lián)方法，可把兩種毒素的DAR誤差控制在±0.3；

七、結(jié)語(yǔ)：從單克隆抗體到雙特異抗體，從單藥化療到聯(lián)合方案，腫瘤治療史就是一部“組合升級(jí)史”。ADC作為“靶向+化療”的跨界產(chǎn)物，終于也走到“單彈頭→多彈頭”臨界點(diǎn)。2026年，當(dāng)首批人體數(shù)據(jù)揭盲，我們或許能驗(yàn)證一個(gè)全新邏輯：給腫瘤同時(shí)按下兩個(gè)、甚至三個(gè)“死穴”，真的能讓它來(lái)不及突變。屆時(shí)，ADC將不再只是“導(dǎo)彈”，而是裝滿(mǎn)智能彈頭的“隱形轟炸機(jī)”。

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