免疫療法為晚期肝細(xì)胞癌（HCC）患者帶來了顯著療效，但其作用仍然有限 ， 多數(shù)初期應(yīng)答者最終會出現(xiàn)疾病進(jìn)展【1】。腫瘤微環(huán)境（TME）在此過程中扮演著關(guān)鍵角色。近年研究表明，M2型巨噬細(xì)胞是導(dǎo)致免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）耐藥的重要驅(qū)動(dòng)因素，且M2巨噬細(xì)胞浸潤水平高的患者更易對抗PD-1治療無效【2】。因此，針對TME中M2巨噬細(xì)胞的干預(yù)策略已成為頗具前景的新方向。

磷脂轉(zhuǎn)移蛋白（PLTP）是一種具有回旋鏢狀結(jié)構(gòu)的脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，其N端與C端的桶狀結(jié)構(gòu)相連，構(gòu)成可轉(zhuǎn)運(yùn)脂質(zhì)分子的疏水通道。除了脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)功能，PLTP也是一種重要的炎癥調(diào)節(jié)因子，參與多種生理與病理過程，與心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病以及先天性和適應(yīng)性免疫密切相關(guān)【3】。 最新研究表明 ，PLTP在腫瘤發(fā)生中發(fā)揮情境依賴性作用， 不僅 參與肺腺癌等惡性腫瘤中的脂質(zhì)重塑與信號傳導(dǎo)， 而且 在高危人群中，PLTP的高表達(dá)與肝細(xì)胞癌風(fēng)險(xiǎn)上升顯著相關(guān)【4】。

近日，中山大學(xué)附屬第五醫(yī)院 曾林涓 團(tuán)隊(duì)在 Advanced Science 發(fā)表了題為 Fibrates Inhibit PLTP-induced M2 Macrophage Infiltration and Increase the Sensitivity of Hepatocellular Carcinoma to ICIs 的文章 。 該研究闡明了 PLTP是HCC免疫抑制微環(huán)境的關(guān)鍵調(diào)控因子，通過形成PLTP-P65-AURKA復(fù)合物，激活NF- κB 信號并促進(jìn)M2巨噬細(xì)胞極化 ，且非諾貝酸 可逆轉(zhuǎn)免疫抑制并增強(qiáng)ICI的療效 ， 為克服HCC免疫治療耐藥性 帶來了新的策略依據(jù) 。

該團(tuán)隊(duì) 通過 整合 生物信息學(xué) 和體內(nèi)外實(shí)驗(yàn) 系統(tǒng) 探討了PLTP在驅(qū)動(dòng)M2巨噬細(xì)胞極化中的作用。 首先 ，高M(jìn)2巨噬細(xì)胞浸潤 是HCC預(yù)后不良的 獨(dú)立 危險(xiǎn)因素 ，且HCC中PLTP過度表達(dá)促進(jìn)M2巨噬細(xì)胞極化。 機(jī)制上，PLTP在與AURKA及P65形成復(fù)合物的過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。該相互作用增強(qiáng)了AURKA介導(dǎo)的P65 Ser536位點(diǎn)磷酸化，進(jìn)而激活NF- κB 信號通路，最終推動(dòng)M2巨噬細(xì)胞的極化 ， 且該機(jī)制不依賴于PLTP的磷脂轉(zhuǎn)運(yùn)活性 。

該研究報(bào)道了P65作為AURKA的直接磷酸化底物。 分子對接顯示GMB-475特異性結(jié)合PLTP的功能結(jié)構(gòu)域（25-245 AA），該結(jié)構(gòu)域競爭性地抑制 PLTP-P65-AURKA相互作用并抑制P65磷酸化。 在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，抑制劑GMB-475可顯著減少M(fèi)2巨噬細(xì)胞浸潤并抑制腫瘤生長。此外，非諾貝酸能夠下調(diào)PLTP表達(dá)、降低P65磷酸化水平，并與ICI治療發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)。本研究提示，PLTP有望成為克服肝細(xì)胞癌免疫治療耐藥的一個(gè)潛在新靶點(diǎn)。

原文鏈接：https://doi.org/10.1002/advs.20251325

制版人：十一

參考文獻(xiàn)

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