人源化小鼠模型是指在小鼠體內(nèi)攜帶人類基因、細胞或組織，從而具備更接近人類生理環(huán)境與疾病特征的實驗動物體系，已廣泛應(yīng)用于疾病機制研究、精準(zhǔn)藥物開發(fā)、臨床診療優(yōu)化和傳染病防控等領(lǐng)域。 其中，通過將人胎肺組織植入免疫缺陷小鼠體內(nèi)構(gòu)建的肺人源化小鼠，能夠在體內(nèi)重建人肺樣結(jié)構(gòu)，從而模擬人類呼吸道病毒感染，解決許多人源呼吸道病毒無法在傳統(tǒng)小鼠體系中感染的難題。然而，該模型長期依賴新鮮人胎肺組織，不僅來源受限，也難以實現(xiàn)體系標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)?；瘧?yīng)用，顯著限制了其科研應(yīng)用與臨床前轉(zhuǎn)化潛力。

21世紀(jì)以來，SARS、MERS以及COVID-19三次全球流行凸顯了冠狀病毒研究的重要性。除這些高致病性冠狀病毒外，人低致病性冠狀病毒（ CCCoVs ，包括229E、NL63、OC43和HKU1）在全球人群中普遍流行，多引起輕至中度呼吸道癥狀，并在致病性、組織嗜性及免疫反應(yīng)等方面與高致病性冠狀病毒存在顯著差異，對理解冠狀病毒演化、宿主適應(yīng)和潛在免疫交叉具有重要意義。然而，受感染史復(fù)雜、 臨床 樣本獲取困難以及病毒高度宿主特異性等限制， CCCoVs ，尤其是HKU1的體內(nèi)感染研究體系長期缺乏。

近日，南京大學(xué)李顏課題組與廣州醫(yī)科大學(xué)趙金存課題組在Advanced Science在線發(fā)表題為A Lung-Immune Dual-Humanized Mouse Using Cryopreserved Tissue Enables Infection and Immune Profiling of Human Common Cold Coronaviruses的研究論文。研究團隊通過系統(tǒng)優(yōu)化凍存人胎肺組織的移植策略，構(gòu)建了能夠穩(wěn)定支持多種CCCoVs感染的肺-免疫系統(tǒng)雙人源化小鼠模型，并解析了人肺組織的免疫微環(huán)境及其在病毒感染后的免疫應(yīng)答特征。 該成果不僅突破了HKU1體內(nèi)感染模型長期缺失的瓶頸，也為呼吸道病毒感染、免疫機制研究及抗病毒藥物評價提供了新的實驗平臺。

研究人員通過補充生長因子并系統(tǒng)評估凍存組織塊大小與數(shù)量，顯著提升了凍存人胎肺組織的重建效率， 構(gòu)建 結(jié)構(gòu)成熟、 細胞 組成完整的人肺樣組織。在此基礎(chǔ)上分別構(gòu)建四種 CCCoVs 及SARS-CoV-2感染模型，并顯示其在復(fù)制動力學(xué)、靶細胞譜與組織損傷方 面均存在顯著差異，同時在HKU1模型中驗證Paxlovid的抗病毒效果。該體系為比較不同冠狀病毒的致病機制及開展藥物評估提供了可操作的體內(nèi)研究框架。

在前述移植體系的基礎(chǔ)上，研究人員通過聯(lián)合移植人胎肺組織和造血干細胞，構(gòu)建了新型的肺-免疫系統(tǒng)雙人源化小鼠模型。流式與單細胞 轉(zhuǎn)錄組 測序結(jié)果顯示，與鼠肺相比， 人肺組織能夠更有效支持人免疫細胞定植和成熟，顯著富集 人 組織駐留記憶T細胞與 人 巨噬細胞，提示肺組織微環(huán)境對人免疫系統(tǒng)重建具有關(guān)鍵作用。值得注意的是， 盡管大量未感染SARS-CoV-2的人群中可檢測到針對其的反應(yīng)性T細胞，但其來源一直缺乏 直接 實驗證據(jù)。 研究人員 首次 利用雙人源化小鼠進行HKU1感染，發(fā)現(xiàn)可誘導(dǎo)病毒特異性T細胞應(yīng)答并伴隨低水平SARS-CoV-2交叉反應(yīng)， 為 CCCoVs 與SARS-CoV-2之間可能存在的免疫關(guān)聯(lián)提供了直接證據(jù)。

南京大學(xué)博士研究生程春雨、廣州醫(yī)科大學(xué)孫靜教授以及南京大學(xué)碩士研究生盧純、余倩為論文的共同第一作者。南京大學(xué)李顏教授、廣州醫(yī)科大學(xué)趙金存教授以及南京鼓樓醫(yī)院丁帥研究員為共同通訊作者。

原文鏈接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202512097

李顏， 南京大學(xué)教授/ 昌平實驗室科學(xué)家 ， 致力于 免疫系統(tǒng) 人源化小鼠模型的構(gòu)建與應(yīng)用，以通訊作者 （含共通訊） 在Cell, Cancer Cel l x 2, Cell Research, Nature Cancer, Science Advances 等重要期刊中發(fā)表多篇論文 ， 并 轉(zhuǎn)化多 項專利授權(quán)。李顏 課題組 以免疫系統(tǒng)人源化小鼠為核心工具，致力于以下四個方向的研究：1. 免疫系統(tǒng)全 人源化小鼠模型研發(fā) ； 2. 傳 染病 / 腫瘤 /自免藥物人體作用機制 ；3. 人特異性免疫治療靶點發(fā)現(xiàn)； 4. 基于人源化小鼠獲取全人抗體與TCR-T藥物。 現(xiàn)根據(jù)工作規(guī)劃， 課題組在昌平實驗室 招聘 多名 腫瘤免疫治療方向 的博士后研究人員， 有意者可投遞簡歷。

相關(guān)鏈接： https://mp.weixin.qq.com/s/xvnd7bPDCfwxLOKE-Szvpw

簡歷投遞（ 有意者請將個人簡歷等材料發(fā)至 ）：

https://jinshuju.net/f/ZqXwZt或掃描二維碼投遞簡歷

制版人：十一

BioArt

Med

Plants

人才招聘

學(xué)術(shù)合作組織

（*排名不分先后）

轉(zhuǎn)載須知

【非原創(chuàng)文章】本文著作權(quán)歸文章作者所有，歡迎個人轉(zhuǎn)發(fā)分享，未經(jīng)作者的允許禁止轉(zhuǎn)載，作者擁有所有法定權(quán)利，違者必究。