《科創(chuàng)板日?qǐng)?bào)》1月8日訊（編輯 宋子喬） 北京時(shí)間1月8日凌晨，北大關(guān)于癌癥疫苗的最新成果發(fā)表于《自然》（Nature）——北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院陳鵬團(tuán)隊(duì)，聯(lián)合席建忠團(tuán)隊(duì)以及深圳灣實(shí)驗(yàn)室團(tuán)隊(duì)，首次提出“降解疫苗”新策略，為攻克癌癥免疫耐受醫(yī)學(xué)難題提供新路徑。

降解型疫苗iVAC被用來(lái)撕掉腫瘤的“隱身衣”、喚醒人體內(nèi)沉睡的“免疫大軍”。

從細(xì)胞、小鼠到源自病人的類(lèi)器官模型，在不同層面的實(shí)驗(yàn)中，iVAC分子的功效被一次次驗(yàn)證。“看到所有小鼠的腫瘤生長(zhǎng)都被有效抑制的那一刻，我很興奮。相較傳統(tǒng)的免疫檢查點(diǎn)阻斷療法，iVAC展現(xiàn)出了明顯更好的抗腫瘤效果。”第一作者之一、博士后韓雨表示。

《自然》審稿人對(duì)此也給出了高度評(píng)價(jià)：“這是令人鼓舞的發(fā)現(xiàn)，為新型治療手段的研發(fā)提供了重要的理論基石。”

陳鵬實(shí)驗(yàn)室合影喚醒體內(nèi)免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵：解決癌癥疫苗的“瞄準(zhǔn)”痛點(diǎn)

癌癥疫苗是一個(gè)極具前景但多數(shù)仍處于臨床階段的領(lǐng)域，核心思路是利用疫苗激活患者自身的免疫系統(tǒng)來(lái)攻擊癌細(xì)胞。該療法以人類(lèi)自身免疫系統(tǒng)作為武器，被譽(yù)為繼手術(shù)、放化療之后的第三次抗癌革命。它不像傳統(tǒng)療法那樣“殺敵一千自損八百”，而是讓患者身體里的免疫系統(tǒng)全力出擊，消滅惡性腫瘤。

傳統(tǒng)的癌癥疫苗治療思路，是讓免疫系統(tǒng)通過(guò)識(shí)別身份標(biāo)簽來(lái)識(shí)別敵人。但這面臨一個(gè)“瞄準(zhǔn)困境”：一般來(lái)說(shuō)，腫瘤的“身份標(biāo)簽”取自腫瘤本身,但很多腫瘤細(xì)胞表面缺少能被免疫T細(xì)胞識(shí)別的、獨(dú)特的“身份標(biāo)簽”（即腫瘤特異性抗原），同時(shí)，它們還主動(dòng)穿上“防護(hù)服”（如高表達(dá)PD-L1蛋白），成為所謂的“冷腫瘤”。結(jié)果就是，對(duì)于“冷腫瘤”，免疫系統(tǒng)即使大軍壓境，也像得了“臉盲癥”，看不見(jiàn)敵人，或者看見(jiàn)了也被強(qiáng)行抑制，導(dǎo)致治療無(wú)效。

北大團(tuán)隊(duì)要解決的痛點(diǎn)，便是這一棘手的問(wèn)題——如何讓免疫系統(tǒng)“看見(jiàn)”并有效攻擊那些擅長(zhǎng)“隱身”的腫瘤。

其研究的創(chuàng)新點(diǎn)在于思維轉(zhuǎn)換——不找“身份標(biāo)簽”，直接插入“攻擊旗幟”。研究人員利用化學(xué)工具，一種叫“瘤內(nèi)疫苗嵌合體”(Intratumoural vaccination chimera,iVAC)的新型分子，強(qiáng)行給腫瘤打上一個(gè)醒目的、免疫系統(tǒng)必然認(rèn)識(shí)的標(biāo)記，免疫系統(tǒng)從此不用費(fèi)力辨認(rèn)腫瘤細(xì)胞的身份標(biāo)簽。

研究人員將這一過(guò)程比喻為一場(chǎng)細(xì)胞層面的“特洛伊木馬”行動(dòng)：

他們將iVAC小型嵌合分子視作“特洛伊木馬”，iVAC分子先通過(guò)共價(jià)型納米抗體的“導(dǎo)彈頭”結(jié)合到腫瘤細(xì)胞表面；隨后，在內(nèi)化模塊的驅(qū)動(dòng)下，iVAC和靶點(diǎn)蛋白被共同拉入細(xì)胞內(nèi)，并進(jìn)入具有降解能力的溶酶體中。

在此處，“敵方防御工事”P(pán)D-L1蛋白被破壞，癌細(xì)胞的免疫剎車(chē)被松開(kāi)，而研究者精心挑選的抗原肽段則被進(jìn)一步加工，最終以多肽碎片組裝復(fù)合物(peptide-MH Ccomplex)的方式出現(xiàn)在細(xì)胞表面，成為插在癌細(xì)胞頭上的“攻擊旗幟”的一部分，進(jìn)而喚醒人體內(nèi)沉睡的免疫軍團(tuán)。

盡管功能強(qiáng)大，這個(gè)“特洛伊木馬”的身材卻非常小巧（分子量?jī)H18kDa）。這意味著它能在致密的實(shí)體瘤中穿梭滲透。

由此，一場(chǎng)細(xì)胞層面的“特洛伊木馬”行動(dòng)大獲全勝。iVAC分子將那些原本沉默的癌細(xì)胞，“重編程”為高聲呼救的免疫信使，高效激活了效應(yīng)T細(xì)胞，其效果甚至與人體天然的免疫信使（樹(shù)突狀細(xì)胞）相當(dāng)。這促成了免疫響應(yīng)的正反饋循環(huán)，有效防止腫瘤復(fù)發(fā)。

目前，研究團(tuán)隊(duì)正在積極推進(jìn)臨床轉(zhuǎn)化。得益于藥物分子的模塊化設(shè)計(jì)，未來(lái)團(tuán)隊(duì)可以針對(duì)不同患者，較快迭代出個(gè)性化的癌癥疫苗，為癌癥患者帶來(lái)新的治療希望。

放眼全球，癌癥疫苗領(lǐng)域正處在一個(gè)從實(shí)驗(yàn)室向市場(chǎng)突破的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，研發(fā)重點(diǎn)正從“通用型”疫苗轉(zhuǎn)向“個(gè)體化定制”，并探索與免疫檢查點(diǎn)抑制劑（如PD-1藥物）、細(xì)胞療法等聯(lián)用，以克服腫瘤免疫抑制微環(huán)境，但成本和制備流程是其普及的主要障礙。