急性髓系白血病（AML）作為一種侵襲性極強(qiáng)的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，長(zhǎng)期以來(lái)面臨治療耐藥、復(fù)發(fā)率高的臨床困境，5 年生存率不足 30%。尋找全新作用機(jī)制治療靶點(diǎn)，是改善 AML 患者預(yù)后關(guān)鍵。2025年11月，Cell雜志發(fā)表題為 Inhibition of heme biosynthesis triggers cuproptosis in acute myeloid leukemia 的研究論文，首次揭示血紅素生物合成是 AML 的選擇性依賴(lài)途徑，抑制該途徑可通過(guò)破壞線粒體功能、紊亂銅穩(wěn)態(tài)誘導(dǎo) AML 細(xì)胞銅死亡，為 AML 治療提供新策略。

一、研究團(tuán)隊(duì)與核心背景

本研究由澳大利亞彼得?麥卡勒姆癌癥中心的 Lev M. Kats 教授、Alexander C. Lewis 博士和 Emily Gruber 博士共同領(lǐng)銜，聯(lián)合墨爾本大學(xué)、默多克兒童研究所等合作完成。Lev M. Kats 教授長(zhǎng)期專(zhuān)注于血液系統(tǒng)腫瘤的代謝重編程與靶向治療研究，這是其團(tuán)隊(duì)在 AML 代謝調(diào)控領(lǐng)域的重大突破。

代謝重編程是 AML 核心特征之一，腫瘤細(xì)胞通過(guò)改造自身代謝通路滿足快速增殖需求，這也為靶向治療提供機(jī)會(huì)。血紅素作為細(xì)胞內(nèi)關(guān)鍵代謝物，參與線粒體能量代謝、信號(hào)傳導(dǎo)、鐵穩(wěn)態(tài)調(diào)控等多個(gè)核心生理過(guò)程；而銅死亡是 2022 年被發(fā)現(xiàn)的新型程序性細(xì)胞死亡方式，通過(guò)銅離子誘導(dǎo)脂酰化蛋白寡聚化引發(fā)細(xì)胞毒性應(yīng)激，和傳統(tǒng)的凋亡、鐵死亡等機(jī)制完全不同。此前已有研究發(fā)現(xiàn) AML 細(xì)胞中血紅素水平存在異常，但血紅素代謝與 AML 發(fā)生發(fā)展的具體關(guān)聯(lián)，以及能否成為治療靶點(diǎn)，一直是未解之謎 —— 這正是該研究的核心切入點(diǎn)。

二、核心研究發(fā)現(xiàn)

1. AML 細(xì)胞里，血紅素合成通路普遍 “罷工”

研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)臨床樣本、細(xì)胞模型、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等多維度驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)，AML 細(xì)胞（尤其是負(fù)責(zé)腫瘤復(fù)發(fā)的白血病干細(xì)胞 LSCs）中，血紅素生物合成酶（HBEs）的表達(dá)量遠(yuǎn)低于正常造血細(xì)胞。在 Beat AML、TCGA-LAML 兩大國(guó)際臨床隊(duì)列，以及本地醫(yī)院 AML 患者樣本中，HBEs 的轉(zhuǎn)錄組和蛋白組表達(dá)均呈明顯下調(diào)趨勢(shì)，12 例 AML 患者樣本中就有 10 例出現(xiàn)血紅素水平顯著降低。

進(jìn)一步研究揭開(kāi)了背后的原因：AML 的驅(qū)動(dòng)突變（比如常見(jiàn)的 DNMT3A R882H、RUNX1 缺失）是導(dǎo)致HBEs下調(diào)罪魁禍?zhǔn)?。在Hoxb8細(xì)胞模型中，只要表達(dá) DNMT3A R882H 突變體，或者敲除 RUNX1 基因，就能直接抑制 HBEs 表達(dá)，讓細(xì)胞內(nèi)血紅素含量減少約 50%。而且這種下調(diào)和 AML 細(xì)胞的干細(xì)胞特性密切相關(guān)，能幫助白血病干細(xì)胞維持自我更新能力，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。

2. 血紅素合成：AML 細(xì)胞的 “致命依賴(lài)”

通過(guò)分析DepMap數(shù)據(jù)庫(kù)，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)一個(gè)關(guān)鍵現(xiàn)象：HBEs 是 AML 細(xì)胞特有選擇性依賴(lài)基因，和肺癌、肝癌等非 AML 腫瘤細(xì)胞相比，AML細(xì)胞對(duì) HBEs 依賴(lài)程度顯著更高。在 OCI-AML3、MV4-11 等多種 AML 細(xì)胞系中，無(wú)論是用 CRISPR-Cas9 技術(shù)敲除 HBEs 關(guān)鍵基因（如 ALAS1、ALAD），還是使用工具抑制劑（SA 抑制 ALAD、NMP 抑制 FECH），都能顯著抑制 AML 細(xì)胞增殖，甚至誘導(dǎo)其死亡。

更值得關(guān)注的是，正常的 CD34 + 造血干細(xì)胞對(duì) HBEs 抑制劑的耐受性遠(yuǎn)高于 AML 細(xì)胞，這意味著靶向 HBEs 存在明確的治療窗口—— 既能殺死腫瘤細(xì)胞，又不嚴(yán)重?fù)p傷正常造血功能。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)也證實(shí)：在 NSG 小鼠異種移植模型中，敲除 AML 細(xì)胞的 ALAD 基因后，小鼠外周血中白血病細(xì)胞負(fù)荷明顯降低，生存期延長(zhǎng)約 30%，充分證明了靶向 HBEs 的體內(nèi)治療潛力。

3. 抑制血紅素合成，AML 細(xì)胞死于 “銅中毒”

為弄清 HBEs 抑制導(dǎo)致 AML 細(xì)胞死亡具體方式，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了代謝基因庫(kù) CRISPR 文庫(kù)篩選。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，脂酸合成相關(guān)基因（如 LIAS、LIPT1）敲除后，AML 細(xì)胞能免受 HBEs 抑制的毒性 —— 而這些基因正是銅死亡核心調(diào)控因子。驗(yàn)證顯示，抑制HBEs會(huì)讓AML細(xì)胞出現(xiàn)銅死亡標(biāo)志性特征：脂?；鞍祝ㄈ鏒LAT）發(fā)生寡聚化；這種寡聚化可通過(guò)補(bǔ)充銅螯合劑（BCS）或血紅素逆轉(zhuǎn)。

通過(guò) ICP-MS 檢測(cè)，研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，HBEs 抑制后 AML 細(xì)胞內(nèi)總銅含量升高 75%，線粒體和胞質(zhì)中都出現(xiàn)銅累積。與此同時(shí)，銅穩(wěn)態(tài)調(diào)控相關(guān)蛋白（如銅伴侶蛋白 CCS、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 ATP7A）表達(dá)和定位都出現(xiàn)異常，進(jìn)一步加劇了銅毒性，最終導(dǎo)致 AML 細(xì)胞死亡。更關(guān)鍵的是，這種死亡方式對(duì)凋亡、鐵死亡、壞死性凋亡抑制劑都沒(méi)有響應(yīng)，明確證實(shí)這是銅死亡特有的機(jī)制。

4. 線粒體復(fù)合物 IV：連接血紅素缺失與銅死亡的 關(guān)鍵

研究團(tuán)隊(duì)并未止步于發(fā)現(xiàn)現(xiàn)象，而是進(jìn)一步追溯了上游機(jī)制，最終鎖定了線粒體復(fù)合物 IV（CIV）。CIV 是線粒體電子傳遞鏈關(guān)鍵組分，也是唯一需要血紅素和銅共同維持組裝功能的復(fù)合物。當(dāng) HBEs 被抑制、血紅素缺乏時(shí)，CIV 會(huì)組裝失敗，其活性完全喪失，未組裝 CIV 亞基會(huì)異常累積。

在 AML 細(xì)胞中，只要敲除 CIV 組裝相關(guān)基因（如 COX17、SCO1），就能模擬血紅素缺失的效果，直接誘導(dǎo) DLAT 寡聚化和銅死亡；敲除 LIAS 基因又能挽救這一效應(yīng)，證實(shí)了 CIV 破壞是銅死亡的上游觸發(fā)事件。至此，研究團(tuán)隊(duì)完整揭示了 “血紅素缺失→CIV 組裝失敗→銅穩(wěn)態(tài)紊亂→脂?；鞍坠丫刍~死亡” 的分子鏈條。

5. 聯(lián)合治療：1+1>2 的增效策略

CRISPR 篩選還帶來(lái)另一個(gè)意外發(fā)現(xiàn)：糖酵解基因（如 SLC2A1、GPI）與血紅素生物合成途徑存在 合成致死關(guān)系，也就是說(shuō)，同時(shí)抑制這兩個(gè)途徑，對(duì)AML細(xì)胞殺傷效果顯著增強(qiáng)。在AML細(xì)胞系中，SLC2A1 抑制劑（BAY-876）與 HBEs 抑制劑（NMP）聯(lián)合使用時(shí)，表現(xiàn)出明顯協(xié)同殺傷效應(yīng)，且這種協(xié)同性和 AML 細(xì)胞的血紅素水平相關(guān)。

背后機(jī)制很清晰：血紅素 / BACH1 軸限制 AML 細(xì)胞在電子傳遞鏈破壞后上調(diào)糖酵解的能力，讓 AML 細(xì)胞無(wú)法通過(guò)代謝代償存活。該發(fā)現(xiàn)為臨床治療提供了新思路 —— 通過(guò)聯(lián)合靶向血紅素生物合成和糖酵解通路，進(jìn)一步提升治療效果。

三、研究意義與臨床展望

這項(xiàng)研究的創(chuàng)新之處，在于首次將血紅素代謝、AML 的選擇性依賴(lài)和銅死亡機(jī)制串聯(lián)起來(lái)，不僅揭示了 AML 代謝重編程的新特征，更提供了具有實(shí)際轉(zhuǎn)化價(jià)值的治療靶點(diǎn)。和傳統(tǒng)治療相比，靶向 HBEs 有三大突出優(yōu)勢(shì)：一是選擇性強(qiáng)，專(zhuān)門(mén)針對(duì) AML 細(xì)胞（尤其 LSCs），對(duì)正常造血干細(xì)胞毒性低；二是機(jī)制獨(dú)特，針對(duì)銅死亡通路，能克服傳統(tǒng)凋亡抑制劑的耐藥問(wèn)題；三是可聯(lián)合治療，與糖酵解抑制劑協(xié)同增效，進(jìn)一步提升療效。

目前，HBEs 抑制劑還處于工具化合物階段，但這項(xiàng)研究為藥物開(kāi)發(fā)指明了明確方向 —— 可以基于 HBEs 的晶體結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)高特異性抑制劑，或者優(yōu)化現(xiàn)有工具化合物的藥代動(dòng)力學(xué)特性。此外，HBEs 表達(dá)水平和血紅素含量還能作為潛在生物標(biāo)志物，幫助醫(yī)生篩選出適合該治療策略的 AML 患者，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療。

文章邏輯概括如下：探究 AML 最‘缺’什么 → 發(fā)現(xiàn)缺血紅素 → 追問(wèn)‘缺了會(huì)怎樣’ → 發(fā)現(xiàn)缺血紅素把白血病干細(xì)胞鎖在‘干’狀態(tài) → 再追問(wèn)‘再缺一點(diǎn)會(huì)怎樣’ → 觸發(fā)銅死亡 → 最后‘能不能成藥’ → 小鼠長(zhǎng)期存活，并找到協(xié)同靶點(diǎn)。

該研究通過(guò) “臨床樣本發(fā)現(xiàn)表型→細(xì)胞模型驗(yàn)證→分子實(shí)驗(yàn)解析機(jī)制→體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)療效” 的完整研究鏈條，明確了血紅素生物合成是 AML 的選擇性依賴(lài)途徑，闡明抑制該途徑誘導(dǎo)銅死亡分子機(jī)制，為 AML 治療提供全新靶點(diǎn)和策略。