【百尺甘頭】作為正大天晴中央醫(yī)學(xué)中心打造的肝病領(lǐng)域?qū)W術(shù)品牌，旗下“主委在線(xiàn)”欄目全新升級(jí)。該欄目聚焦肝病診療前沿?zé)狳c(diǎn)，特邀權(quán)威專(zhuān)家進(jìn)行深度對(duì)話(huà)，分享最新研究進(jìn)展與臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，致力于構(gòu)建一個(gè)融合學(xué)術(shù)高度與實(shí)踐價(jià)值的專(zhuān)業(yè)交流平臺(tái)。本期主委在線(xiàn)——專(zhuān)訪(fǎng)山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科主任安勇教授：聚焦肝衰竭診治瓶頸與科研前沿：探索生命“橋梁”的延伸之路。

Q1：肝衰竭特別是慢加急性肝衰竭（Acute-on-Chronic Liver Failure ,ACLF），其核心病理生理過(guò)程被認(rèn)為是“系統(tǒng)性炎癥”與“免疫麻痹”并存，在臨床實(shí)踐中，您認(rèn)為該如何動(dòng)態(tài)評(píng)估患者所處的免疫狀態(tài)階段？這種評(píng)估對(duì)于指導(dǎo)抗炎或免疫刺激治療有何潛在意義？

安勇教授：

慢加急性肝衰竭的免疫病理生理是一個(gè)動(dòng)態(tài)的、兩極化的過(guò)程：早期往往是失控的“炎癥風(fēng)暴”，導(dǎo)致多器官功能衰竭；而后期則可能陷入“免疫麻痹”，導(dǎo)致感染風(fēng)險(xiǎn)急劇增加，成為患者死亡的主要誘因[1]。因此，動(dòng)態(tài)評(píng)估是核心挑戰(zhàn)，也是精準(zhǔn)治療的前提。臨床決策依賴(lài)于一系列組合指標(biāo)：

1.炎癥指標(biāo)：除常規(guī)的C-反應(yīng)蛋白、降鈣素原外，更需要關(guān)注白細(xì)胞計(jì)數(shù)與分類(lèi)的變化。例如，從早期的高白細(xì)胞升高、中性粒細(xì)胞增多，到后期的白細(xì)胞減少、淋巴細(xì)胞顯著降低，往往提示免疫狀態(tài)的轉(zhuǎn)變；

2.免疫功能指標(biāo)：流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)CD4+/CD8+ T淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞計(jì)數(shù)及功能以及單核細(xì)胞人白細(xì)胞DR抗原的表達(dá)率，是評(píng)估細(xì)胞免疫功能的金標(biāo)準(zhǔn)。人類(lèi)白細(xì)胞抗原-DR表達(dá)率持續(xù)低下是“免疫麻痹”的明確標(biāo)志；

3.臨床事件驅(qū)動(dòng)：反復(fù)發(fā)生的、難以控制的繼發(fā)感染是“免疫麻痹”較為最直接的臨床證據(jù)。

這種評(píng)估的潛在意義是革命性的，它意味著未來(lái)的治療可能從“一刀切”轉(zhuǎn)向“免疫調(diào)控”。在“炎癥風(fēng)暴”期，可以審慎地探索性地選擇抗炎藥物（如靶向IL-1、IL-6等特定通路的抑制劑），而非廣譜的糖皮質(zhì)激素，以避免加重后期的免疫抑制[1]。而在“免疫麻痹”期，則可以考慮使用干擾素-γ、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子等免疫刺激劑來(lái)“喚醒”免疫系統(tǒng)，對(duì)抗感染。目前這些治療方案大多處于臨床研究階段[2]，但也指明了清晰的未來(lái)的方向。

Q2：在肝衰竭的內(nèi)科綜合治療中，除了病因治療，針對(duì)“腸-肝軸”的微生態(tài)調(diào)節(jié)治療近年來(lái)備受關(guān)注。您如何看待腸道菌群紊亂在肝衰竭進(jìn)展中的作用？

安勇教授：

“腸-肝軸”不是一個(gè)新概念，但在肝衰竭領(lǐng)域，對(duì)其重要性的認(rèn)識(shí)正在持續(xù)加深。肝臟作為門(mén)靜脈系統(tǒng)的第一道防線(xiàn)，當(dāng)其功能衰竭時(shí)，腸道菌群紊亂、腸道屏障功能受損會(huì)導(dǎo)致腸道細(xì)菌及毒性產(chǎn)物發(fā)生易位，通過(guò)門(mén)靜脈進(jìn)入體循環(huán)，持續(xù)觸發(fā)并加劇全身性炎癥反應(yīng)，形成惡性循環(huán)[3]。因此，針對(duì)“腸-肝軸”的干預(yù)是肝衰竭綜合治療的基石之一。

Q3：人工肝支持系統(tǒng)是肝衰竭治療的關(guān)鍵“橋梁”。當(dāng)前不同人工肝模式在清除毒素譜上各有側(cè)重，您認(rèn)為應(yīng)如何基于患者的“毒素譜特征”進(jìn)行精準(zhǔn)選擇和組合，以實(shí)現(xiàn)“個(gè)體化凈化的目標(biāo)”？

安勇教授：

對(duì)于肝衰竭患者實(shí)現(xiàn)“個(gè)體化凈化”是人工肝技術(shù)發(fā)展的必然趨勢(shì)[4]。這要求我們從“看病情”深入到“看毒素”。

1）首先，需要對(duì)肝衰竭的“毒素譜”進(jìn)行分層：①水溶性小分子毒素：如氨、γ-氨基丁酸，肝性腦病密切相關(guān)；②蛋白結(jié)合毒素：如膽紅素、膽汁酸、炎癥因子等。這類(lèi)毒素分子量大，與白蛋白結(jié)合率高，是導(dǎo)致黃疸、瘙癢和炎癥風(fēng)暴的主因；③大分子物質(zhì)/免疫復(fù)合物：與免疫紊亂有關(guān)。

2）其次，根據(jù)毒素譜匹配技術(shù)：①以蛋白結(jié)合毒素為主：應(yīng)優(yōu)先選擇具有強(qiáng)大吸附能力的模式，如雙重血漿分子吸附系統(tǒng)（Double Plasma Molecular Adsorption System,DPMAS)，對(duì)膽紅素、膽汁酸有高選擇性吸附能力；②合并嚴(yán)重凝血障礙/需快速穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境：血漿置換是首選，可同時(shí)補(bǔ)充凝血因子、白蛋白，并廣譜清除大分子物質(zhì)；③以高血氨為突出表現(xiàn)：連續(xù)性血液濾過(guò)或血漿透析濾過(guò)聯(lián)合內(nèi)毒素吸附及血漿置換技術(shù)(Plasma Diafiltration with Endotoxin Removal and Plasma Filtration，PD-ER/PF)等模式對(duì)水溶性小分子的清除效率更高；④病情復(fù)雜者：常采用“組合拳”，例如“血漿置換(Plasma Exchange,PE) + DPMAS”串聯(lián)，先用PE穩(wěn)定大局并補(bǔ)充有益物質(zhì)，再用DPMAS進(jìn)行深度吸附；或“PD-ER/PF + 吸附”以兼顧不同分子量毒素的清除。

未來(lái)的方向是建立肝衰竭毒素譜的快速檢測(cè)平臺(tái)，將膽紅素、膽汁酸、血氨、炎癥因子等量化，形成“毒素畫(huà)像”，從而像抗生素藥敏試驗(yàn)一樣，為患者“量身定制”人工肝治療方案。

Q4：展望未來(lái)，除了肝移植和人工肝，您認(rèn)為在肝衰竭藥物治療領(lǐng)域，較為有潛力的新靶點(diǎn)或研究方向是什么？

安勇教授：

肝衰竭藥物治療領(lǐng)域有潛力的方向集中在 “再生”與“調(diào)控”兩個(gè)層面。

1）肝再生促進(jìn)劑：這是終極目標(biāo)之一。肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21等信號(hào)通路是研究的重點(diǎn)。如何安全、有效地刺激殘存肝細(xì)胞進(jìn)入增殖周期，同時(shí)避免癌變風(fēng)險(xiǎn)，是核心挑戰(zhàn)。

2）精準(zhǔn)免疫調(diào)控劑：正如第一個(gè)問(wèn)題所討論的，開(kāi)發(fā)能夠精準(zhǔn)干預(yù)特定炎癥通路（如IL-1β, IL-6, NLRP3炎癥小體）的抗體或小分子藥物，以及在適當(dāng)時(shí)機(jī)使用的免疫刺激劑，將是短期內(nèi)更可能取得突破的領(lǐng)域。

3）細(xì)胞療法：間充質(zhì)干細(xì)胞因其免疫調(diào)節(jié)和促進(jìn)組織修復(fù)的雙重功能，仍是研究熱點(diǎn)。其重點(diǎn)在于明確最佳細(xì)胞來(lái)源、輸注時(shí)機(jī)和長(zhǎng)期應(yīng)用的安全性。

?專(zhuān)家介紹?

安勇

山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院

感染性疾病科主任兼肝病科主任

山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 主任醫(yī)師

感染性疾病科主任兼肝病科主任
山東第一醫(yī)科大學(xué)傳染病學(xué)系副主任
中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)感染科醫(yī)師分會(huì)第五屆委員會(huì)常務(wù)委員
中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)師分會(huì)全國(guó)肝病專(zhuān)家委員會(huì)委員
山東省醫(yī)師協(xié)會(huì)感染科醫(yī)師分會(huì)主任委員
山東省醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)副主任委員兼肝病及相關(guān)感染學(xué)組組長(zhǎng)
山東省醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)副主任委員兼肝衰竭與人工肝學(xué)組組長(zhǎng)
山東中醫(yī)藥學(xué)會(huì)肝病專(zhuān)業(yè)委員會(huì)副主任委員
山東省中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)傳染病專(zhuān)業(yè)委員會(huì)副主任委員
山東省醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)肝病專(zhuān)業(yè)委員會(huì)副主任委員

參考文獻(xiàn)

[1]Chen EQ, Shimakami T, Fan YC, Angeli P. Acute-on-Chronic Liver Failure: From Basic Research to Clinical Applications. Can J Gastroenterol Hepatol. 2018 Oct 8;2018:5029789.

[2]左靜,范玉琛.乙型肝炎相關(guān)慢加急性肝衰竭免疫損傷機(jī)制研究進(jìn)展[J].內(nèi)科急危重癥雜志,2024,30(03):193-199.

[3]時(shí)克,張群,王憲波,等.腸道菌群及其代謝物在慢加急性肝衰竭發(fā)生發(fā)展中的作用[J].臨床肝膽病雜志,2025,41(03):568-573.

[4]郭利民. 肝衰竭人工肝治療的個(gè)體化選擇 [J] . 中華臨床感染病雜志, 2017, 10(2) : 113-118.

指導(dǎo)專(zhuān)家：安勇教授 編輯：清e(cuò)

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