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忽視這兩個(gè)指標(biāo)，等于放任患者走向極為嚴(yán)峻的臨床結(jié)局！

撰文 |Tang

代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝?。∕ASLD）已成為全球最普遍的慢性肝病，其疾病譜從單純脂肪肝可進(jìn)展為脂肪性肝炎、纖維化，最終導(dǎo)致肝硬化與肝癌。在這一進(jìn)程中，晚期肝纖維化是決定患者預(yù)后的最關(guān)鍵因素，但如何在龐大的患者群體中精準(zhǔn)識(shí)別出這些“少數(shù)關(guān)鍵”的高危個(gè)體，一直是臨床核心挑戰(zhàn)。

既往認(rèn)識(shí)的局限在于，多數(shù)證據(jù)來(lái)自單中心或區(qū)域性研究，且缺乏基于肝活檢金標(biāo)準(zhǔn)的大規(guī)模長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)。2025年，全球NASH理事會(huì)（GNC）在《肝病學(xué)》上發(fā)表了一項(xiàng)全球多中心隊(duì)列研究（圖1）。該研究納入41個(gè)國(guó)家17,792名經(jīng)肝活檢確診的MASLD患者，旨在識(shí)別晚期纖維化的決定因素并評(píng)估非侵入性測(cè)試（NITs）的預(yù)后價(jià)值。

這項(xiàng)研究不再局限于診斷，而是直指臨床終點(diǎn)——預(yù)測(cè)結(jié)局。它清晰地揭示了三個(gè)能改變臨床實(shí)踐的核心策略：鎖定核心代謝危險(xiǎn)因素、善用纖維化進(jìn)行預(yù)測(cè)、掌握精準(zhǔn)落地的工具。

圖1 文獻(xiàn)截圖

本文特別邀請(qǐng)范建高教授對(duì)研究及臨床意義進(jìn)行專業(yè)點(diǎn)評(píng)，為讀者深入解讀該領(lǐng)域的核心要點(diǎn)與實(shí)踐方向。

識(shí)別核心代謝危險(xiǎn)因素：T2DM與肥胖的地域異質(zhì)性

識(shí)別驅(qū)動(dòng)疾病進(jìn)展的關(guān)鍵代謝因素是實(shí)現(xiàn)有效干預(yù)的前提。上述研究證實(shí)，2型糖尿病（T2DM）是MASLD患者肝纖維化進(jìn)展最顯著且一致的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

數(shù)據(jù)顯示，2型糖尿病的患病率隨纖維化分期逐步升高：從無(wú)纖維化（F0）患者的28%患病率升至肝硬化（F4）患者的70%糖尿病患病率。這一明確的劑量-反應(yīng)關(guān)系表明，T2DM在肝臟纖維化病理進(jìn)程中扮演著核心驅(qū)動(dòng)角色。

相比之下，肥胖與晚期纖維化的關(guān)聯(lián)呈現(xiàn)顯著的地域異質(zhì)性。在調(diào)整混雜因素后，肥胖在歐洲和東亞/東南亞地區(qū)是明確的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，但在北美隊(duì)列中此關(guān)聯(lián)不顯著。這提示，不同人群的體脂分布、代謝表型及肥胖的診斷閾值可能影響其與肝纖維化的關(guān)系。因此，在臨床評(píng)估時(shí)，需考慮患者地域背景，并認(rèn)識(shí)到BMI作為單一指標(biāo)的局限性。

鑒于T2DM的核心驅(qū)動(dòng)作用，臨床必須打破?？票趬?，構(gòu)建“肝病-內(nèi)分泌”一體化管理路徑：

• 對(duì)內(nèi)分泌科/全科醫(yī)生：應(yīng)將每一位新診斷的T2DM患者視為“潛在的肝纖維化候選人”。即使肝功能正常，也應(yīng)將FIB-4指數(shù)計(jì)算納入年度并發(fā)癥篩查套餐。

• 對(duì)肝病科醫(yī)生：面對(duì)中度以上纖維化（≥F2）的MASLD患者，詢問并篩查其糖代謝狀態(tài)應(yīng)成為強(qiáng)制性步驟。治療上宜選擇能同時(shí)改善肝臟病理與血糖的藥物（如部分GLP-1受體激動(dòng)劑），實(shí)現(xiàn)代謝與肝臟的“雙重獲益”。

為何纖維化程度是預(yù)測(cè)患者未來(lái)結(jié)局的黃金指標(biāo)？

在紛繁的化驗(yàn)單和影像報(bào)告中，什么指標(biāo)最能告訴我們患者未來(lái)的命運(yùn)？

研究發(fā)現(xiàn)，在有隨訪數(shù)據(jù)的8,411名患者中，平均隨訪時(shí)間為6.6年，6.5%死亡，10.1%發(fā)生臨床事件（失代償、HCC、肝移植或死亡）。5年總死亡率為2.1%，肝硬化患者為8.3%，NIT評(píng)分高的患者5年死亡率超過10%。

由此可見，纖維化階段越高，患者發(fā)生死亡或肝相關(guān)臨床事件（如失代償、肝癌）的風(fēng)險(xiǎn)成倍增加。更關(guān)鍵的是，日常使用的無(wú)創(chuàng)工具，如FIB-4指數(shù)和肝臟彈性檢測(cè)（LSM），能清晰區(qū)分死亡風(fēng)險(xiǎn)截然不同的群體。

研究提供了醒目的風(fēng)險(xiǎn)閾值：當(dāng)患者FIB-4≥3.62或LSM≥28.6 kPa時(shí)，其5年全因死亡率超過10%，年化死亡率達(dá)2.5%。達(dá)到此標(biāo)準(zhǔn)的患者應(yīng)被視作與某些惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)?shù)母尾　皹O高?！比后w，需立即啟動(dòng)最嚴(yán)密的監(jiān)測(cè)與管理（圖2）。

圖2 風(fēng)險(xiǎn)比

由此可見，我們應(yīng)將NITs升級(jí)為“預(yù)后評(píng)估指標(biāo)”

• 思維轉(zhuǎn)變：從“診斷MASLD”升級(jí)到“為MASLD進(jìn)行預(yù)后分層”。

• 工具重定位：FIB-4和LSM不應(yīng)僅是肝活檢的“替代品”，而應(yīng)被確立為與血壓、血糖類似的“動(dòng)態(tài)預(yù)后評(píng)估指標(biāo)”。一個(gè)持續(xù)上升的LSM值，其臨床警報(bào)意義不亞于持續(xù)升高的血糖。

實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)分層管理：FIB-4與LSM的精準(zhǔn)臨床應(yīng)用

知道了“是什么”和“為什么”，關(guān)鍵在于“怎么做”。這項(xiàng)研究不僅驗(yàn)證了工具，還細(xì)致地分析了這些工具在不同人群中的具體應(yīng)用方式。

1

FIB-4：性價(jià)比最高的“初篩工具”，需警惕年齡干擾

• FIB-4因其簡(jiǎn)便、廉價(jià)，是基層和初篩的利器。本研究特別指出，F(xiàn)IB-4對(duì)65歲以下患者的風(fēng)險(xiǎn)區(qū)分能力更強(qiáng)。這是因?yàn)槠溆?jì)算公式中包含年齡，導(dǎo)致老年人基線值普遍偏高，從而削弱了其辨別力。

• 應(yīng)用要點(diǎn)：對(duì)年輕患者，F(xiàn)IB-4高值（如>2.0）應(yīng)高度警惕，積極轉(zhuǎn)診。對(duì)老年患者（尤其>65歲），F(xiàn)IB-4輕度升高時(shí)不必過度恐慌，但應(yīng)結(jié)合影像學(xué)（如超聲）和其他指標(biāo)綜合判斷，或直接進(jìn)行LSM檢查。

2

LSM：風(fēng)險(xiǎn)定音的“精密儀器”，瘦人更應(yīng)警惕

• LSM是目前無(wú)創(chuàng)評(píng)估纖維化的標(biāo)桿。研究發(fā)現(xiàn)一個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)：對(duì)于BMI正?；蚱偷摹笆菪汀敝靖位颊?，同樣的高LSM值（如≥15 kPa）所預(yù)示的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，可能比肥胖患者更高。

• 應(yīng)用要點(diǎn)：切勿因患者不胖而放松警惕。相反，一個(gè)不胖但LSM明顯升高的患者，可能提示其患有代謝侵襲性更強(qiáng)的“瘦型MASLD”，需深入探究其代謝與遺傳背景。

▎構(gòu)建三步落地臨床路徑

普遍篩查（基層/內(nèi)分泌科）：對(duì)T2DM、肥胖等MASLD高危人群常規(guī)計(jì)算FIB-4。

風(fēng)險(xiǎn)分層與轉(zhuǎn)診：低危者（如FIB-4<1.3）生活方式干預(yù)；中高危者（如FIB-4>1.3）轉(zhuǎn)診至肝病?？啤?/p>

?？凭?xì)管理（肝病科）：通過LSM精確分層：

• 低風(fēng)險(xiǎn)（LSM正常）：年度隨訪，管理代謝因素。

• 中高風(fēng)險(xiǎn)（LSM升高但未達(dá)極高閾值）：強(qiáng)化代謝治療，6-12個(gè)月復(fù)查，討論藥物治療。

• 極高風(fēng)險(xiǎn)（LSM ≥15 kPa，尤其≥20 kPa）：按肝硬化前期管理，包括每6個(gè)月肝癌篩查、評(píng)估靜脈曲張等，并積極尋求強(qiáng)化治療。

專家點(diǎn)評(píng)

這是一項(xiàng)全球多中心、肝活檢確診的大型MASLD隊(duì)列研究，聚焦于肝組織學(xué)進(jìn)展期纖維化的臨床決定因素及無(wú)創(chuàng)纖維化標(biāo)志物（NITs）的預(yù)后價(jià)值，其研究結(jié)果對(duì)MASLD患者的風(fēng)險(xiǎn)分層、預(yù)后評(píng)估和臨床管理具有重要學(xué)術(shù)與實(shí)踐意義，可從以下維度進(jìn)行深度解讀：

1.進(jìn)展期肝纖維化的高患病率與核心關(guān)聯(lián)因素：該研究納入17,792例肝活檢確診的MASLD患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)35%存在進(jìn)展期纖維化（F3-F4），遠(yuǎn)高于既往部分單中心隊(duì)列數(shù)據(jù)，提示進(jìn)展期纖維化在全球MASLD人群中具有較高的臨床負(fù)擔(dān)。2型糖尿病與肝纖維化分期呈顯著劑量-反應(yīng)關(guān)系：從肝纖維化F0期的28%升至F4期的70%（趨勢(shì)p<0.0001），且糖尿病與患者年齡、肥胖共同構(gòu)成進(jìn)展期纖維化的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，證實(shí)代謝紊亂（尤其是糖代謝異常糖尿?。┦荕ASLD向進(jìn)展期肝病演進(jìn)的核心驅(qū)動(dòng)因素。值得注意的是，肥胖與進(jìn)展期纖維化的關(guān)聯(lián)在存在地域異質(zhì)性，這一結(jié)果可能與全球不同地區(qū)的種族遺傳背景、飲食結(jié)構(gòu)、肥胖分型（如中心性肥胖與全身性肥胖）以及共病譜差異相關(guān)，為后續(xù)開展地域特異性MASLD管理策略提供了依據(jù)。

2.肝纖維化嚴(yán)重程度的預(yù)后決定性作用：17,792例MASLD患者中位6.6年隨訪期間，6.5%患者死亡、10.1%發(fā)生臨床不良事件，且年齡、男性、糖尿病、肥胖是死亡和臨床事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，進(jìn)一步強(qiáng)化了“代謝-性別-年齡”聯(lián)合風(fēng)險(xiǎn)模型的價(jià)值。無(wú)論是組織學(xué)纖維化分期，還是無(wú)創(chuàng)纖維化標(biāo)志物（NITs），均與死亡及肝臟相關(guān)不良結(jié)局呈顯著正相關(guān)（aHR>1.0，p<0.001）；其中肝硬化（F4）患者5年死亡率達(dá)8.3%，高風(fēng)險(xiǎn)NIT評(píng)分患者死亡率超10%，明確了纖維化程度是MASLD患者遠(yuǎn)期預(yù)后的核心分層指標(biāo)。

3.NITs的臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值：研究證實(shí)NITs可有效替代組織學(xué)活檢實(shí)現(xiàn)MASLD患者的預(yù)后分層，解決了肝穿刺活檢的有創(chuàng)性、依從性差及難以動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)的局限性，為大規(guī)模人群的MASLD風(fēng)險(xiǎn)篩查和長(zhǎng)期隨訪提供了可行工具。

專家簡(jiǎn)介

范建高 博士

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院

消化內(nèi)科主任、二級(jí)教授、 博士生導(dǎo)師

• 中國(guó)醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會(huì)慢病管理分會(huì)主任委員

• 海峽兩岸醫(yī)藥衛(wèi)生交流協(xié)會(huì)常務(wù)理事/肝病分會(huì)副主任委員

• 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組名譽(yù)組長(zhǎng)

• 研究方向：代謝相關(guān)脂肪性肝病和肝豆?fàn)詈俗冃缘幕A(chǔ)與臨床研究

• 研究成果：第1和/或通信作者在包括《Nat Rev Gastroenterol Hepatol》、《Gastroenterology》、《 Hepatology》、《 J Hepatol》等在內(nèi)的SCI期刊發(fā)表論文190余篇，H指數(shù)78，總被引3萬(wàn)余次 。

• 獲得獎(jiǎng)項(xiàng)或榮譽(yù)：第一完成人獲省部級(jí)科技成果獎(jiǎng)5項(xiàng)，藥明康德生命化學(xué)研究獎(jiǎng)和中國(guó)寶鋼教育獎(jiǎng)，科技創(chuàng)新2030四大慢病重大專項(xiàng)脂肪肝項(xiàng)目首席。

參考文獻(xiàn)：

[1].Younossi ZM, de Avila L, Petta S, et al. Predictors of fibrosis, clinical events and mortality in MASLD: Data from the Global-MASLD study. Hepatology. Published online November 13, 2025.

本文來(lái)源：醫(yī)學(xué)界脂肪肝病頻道

責(zé)任編輯：葉子

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