一個殘酷的現(xiàn)實是，癌癥的魔爪似乎更偏愛上了年紀的人。隨著我們社會老齡化進程加速，越來越多老年朋友需要面對腫瘤治療的選擇題。

近十年來，免疫檢查點抑制劑（簡稱ICIs，最具代表性的就是PD-1/PD-L1抑制劑）無疑是腫瘤治療領(lǐng)域最耀眼的“明星”。它不再直接殺死癌細胞，而是喚醒人體自身的免疫部隊（T細胞）去作戰(zhàn)，創(chuàng)造了許多長期生存的奇跡，讓不少晚期腫瘤患者看到了希望。

然而，當我們把目光投向老年患者群體時，一個令人困惑的現(xiàn)象出現(xiàn)了：雖然有研究顯示PD-1這類藥物對老年患者同樣有效，但整體來看，“抗癌神藥”的療效似乎在歲月的侵蝕下打了折扣。

這是為什么？難道年齡大就注定與免疫治療的紅利無緣嗎？

日本京都大學(xué)的著名免疫學(xué)家，PD-1的發(fā)現(xiàn)者本庶佑教授（Honjo T.）的團隊，近期在《Journal for Immuno Therapy of Cancer》上發(fā)表了一篇重磅評論，為我們揭示了隱藏在年齡背后的**“免疫衰老”機制。他們不僅找到了免疫部隊“變老”的證據(jù)，還指出了一個令人興奮的破解之道——一種被稱為“精胺”（Spermidine）**的內(nèi)源性多胺物質(zhì)，也許能讓PD-1重新“開足馬力” 。

一、免疫部隊“變老”：抗癌T細胞遭遇的三大“致命傷”

免疫治療的核心是CD8+ T細胞（被稱為“細胞毒性T淋巴細胞”或“殺傷性T細胞”），它們是免疫系統(tǒng)中最精銳的“特種兵”，負責識別并清除腫瘤細胞。不幸的是，隨著年齡增長，這些特種兵的戰(zhàn)斗力會逐漸下降，這個過程我們稱之為**“免疫衰老”（Immunosenescence）** 。

本庶團隊的研究，特別是基于老年小鼠模型的實驗發(fā)現(xiàn)，T細胞的衰老導(dǎo)致了PD-1抑制劑效果減弱。他們總結(jié)了導(dǎo)致T細胞戰(zhàn)斗力下降的三大關(guān)鍵機制：

第一道傷：T細胞的“警報閾值”被調(diào)高了（“懶得動”機制）

想象一下，T細胞是一個高度敏感的**“警報系統(tǒng)”**。只有當它接收到足夠強的信號（腫瘤抗原刺激）時，才會啟動戰(zhàn)斗模式。

PD-1的作用，恰恰是像一個“剎車片”，在正常情況下防止T細胞過度激活導(dǎo)致自身免疫疾病 。PD-1抑制劑，就是移除了這個“剎車片”，降低了T細胞的激活閾值，讓那些原本被腫瘤微環(huán)境抑制的、低親和力的“潛伏”T細胞也能被激活，參與抗癌 。

然而，老年T細胞本身就攜帶了一個“隱形障礙”：它們的T細胞受體（TCR）激活閾值天生就比年輕T細胞要高 。研究表明，這與老年T細胞表面CD45蛋白表達量升高有關(guān)。

機制揭秘：這種高表達的CD45蛋白，相當于在T細胞的啟動器上設(shè)置了一個更高的安全鎖。PD-1抑制劑雖然松開了“剎車片”，但T細胞的啟動鎖已經(jīng)默認被調(diào)高了。結(jié)果是，老年T細胞難以被有效“點火”啟動，無法高效地產(chǎn)生最初期的抗腫瘤“預(yù)備役”細胞（P4細胞），導(dǎo)致抗腫瘤反應(yīng)受損 。

? 第二道傷：T細胞的“能量工廠”壞了（線粒體功能障礙）

T細胞一旦被激活，需要迅速分裂增殖，并且執(zhí)行殺傷功能，這需要巨大的能量。T細胞的能量來源和代謝方式會隨其功能狀態(tài)而變化 。

年輕的T細胞：代謝靈活，它們就像一支高效的特種部隊，在增殖期會增加糖酵解，快速提供細胞分裂所需的“建筑材料”；在成為“記憶細胞”后，則會更多依賴線粒體的氧化磷酸化（OXPHOS）和**脂肪酸氧化（FAO）**來維持長期的生存和功能 。

老年T細胞：研究發(fā)現(xiàn)，老年CD8+ T細胞的線粒體功能明顯下降，尤其是脂肪酸氧化（FAO）的能力受損。FAO是維持T細胞長效功能和“記憶”的關(guān)鍵。能量工廠出問題，特種兵就無法進行長期作戰(zhàn)，其在腫瘤微環(huán)境中的持久性和擴增能力自然也就大打折扣 。

第三道傷：T細胞的“垃圾清理”系統(tǒng)崩塌了（蛋白穩(wěn)態(tài)失衡）

細胞的正常運轉(zhuǎn)，依賴于蛋白質(zhì)的合成、折疊、運輸和降解，這被稱為**“蛋白穩(wěn)態(tài)”（Proteostasis）** 。可以把細胞想象成一個城市，蛋白穩(wěn)態(tài)就是維持城市正常運轉(zhuǎn)的物流和環(huán)衛(wèi)系統(tǒng)。

隨著年齡增長，T細胞內(nèi)的“環(huán)衛(wèi)系統(tǒng)”——**自噬（Autophagy）**功能減退 。自噬是細胞自我清理和回收受損細胞器、錯誤折疊蛋白質(zhì)的機制。自噬功能障礙會導(dǎo)致：

“垃圾”堆積：錯誤折疊的蛋白質(zhì)和受損的線粒體無法被及時清理 。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）壓力：蛋白質(zhì)需要在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中正確折疊，垃圾的堆積會加劇內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的壓力（ER stress），引發(fā)細胞功能紊亂 。

T細胞的效應(yīng)活動依賴于正確的蛋白質(zhì)合成和加工，因此這種蛋白穩(wěn)態(tài)的崩潰，被認為是導(dǎo)致T細胞功能障礙的又一重要因素 。

二、破解之道：精胺（Spermidine）——T細胞的“回春藥”？

面對這三大致命傷，如何才能修復(fù)老年T細胞，讓PD-1抑制劑重新發(fā)揮強大的抗癌作用呢？

研究人員將目光投向了一種被認為與抗衰老密切相關(guān)的內(nèi)源性多胺物質(zhì)：精胺（Spermidine，簡稱SPD）。精胺天然存在于人體和許多食物中，但隨著年齡增長，其水平會顯著下降 。

本庶團隊的研究發(fā)現(xiàn)，精胺幾乎完美地擊中了T細胞衰老的三大核心機制：

1. 修復(fù)能量工廠：激活線粒體，增強長期戰(zhàn)力

精胺被發(fā)現(xiàn)是線粒體功能的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子 。實驗顯示，精胺可以直接結(jié)合并激活線粒體三功能蛋白（MTP）復(fù)合體，從而修復(fù)受損的脂肪酸氧化（FAO）通路。

2. 重啟“環(huán)衛(wèi)系統(tǒng)”：促進自噬，清理細胞垃圾

精胺的另一個廣為人知的作用是促進自噬，也就是T細胞的“垃圾清理”功能 。精胺能通過支持蛋白質(zhì)翻譯和抑制某些酶（如EP300）的活性，有效增強自噬 。

值得注意的是，精胺激活線粒體和促進自噬所需的劑量和時間是不同的。激活線粒體只需要納摩爾（nM）級的極低濃度和短短一小時；而誘導(dǎo)自噬則需要微摩爾（μM）級的更高濃度和更長時間。這表明精胺是通過多條、依賴于劑量和時間的路徑，來調(diào)節(jié)免疫衰老 。

3. 潛在作用：緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力

通過化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)分析，研究人員發(fā)現(xiàn)精胺的類似物（“Spermimic”）結(jié)合的蛋白中，不僅有大量線粒體蛋白，還富集了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）相關(guān)蛋白。這暗示了精胺可能通過調(diào)節(jié)ER應(yīng)激通路，進一步減輕老年T細胞的壓力和功能障礙 。

三、從實驗室到病房：我們該怎么辦？

在人類臨床中，關(guān)于**“年齡”與PD-1療效的關(guān)系，目前的研究結(jié)果是不一致的** 。一些針對特定癌癥的薈萃分析甚至發(fā)現(xiàn)，年輕患者和老年患者之間并沒有顯著差異 。

為什么會有這種差異？

未來的方向：識別“免疫衰老狀態(tài)”

真正的挑戰(zhàn)和機會，在于找到可靠的**“免疫年齡”生物標志物** 。我們不應(yīng)該問“你多大了？”，而應(yīng)該問**“你的免疫系統(tǒng)，處于哪個年齡？”**。

未來，醫(yī)生或許可以通過血液檢測等手段，識別出那些擁有**“年齡相關(guān)”免疫微環(huán)境的患者——他們T細胞激活閾值高、精胺水平低、線粒體功能受損。對于這類患者，根據(jù)小鼠模型的成功經(jīng)驗，補充精胺或其類似物（如Spermimic），可能作為一種輔助治療手段，與PD-1抑制劑“搭檔”**出擊，重振免疫大軍，從而帶來更好的臨床收益 。

免疫衰老是影響PD-1抑制劑療效的關(guān)鍵宿主因素 。它通過提高T細胞激活閾值、損害線粒體功能和破壞蛋白穩(wěn)態(tài)這三大機制，削弱了我們自身免疫部隊的戰(zhàn)斗力 。

從“一刀切”地看年齡，到“精準”地評估患者的“免疫狀態(tài)”，是免疫治療領(lǐng)域正在努力跨越的鴻溝 。我們期待這些來自實驗室的前沿研究，能早日為腫瘤患者，特別是老年患者，帶來更有效、更精準的治療方案！

參考資料：Yaguchi T, Chamoto K, Honjo T. Age-related immune states and PD-1 blockade: mechanisms and strategies for the elderly. J Immunother Cancer. 2025 Dec 1;13(12):e013783. doi: 10.1136/jitc-2025-013783. PMID: 41330616.

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