在我們的身體里，細(xì)胞無(wú)時(shí)無(wú)刻不在進(jìn)行著生死抉擇。面對(duì)感染、炎癥或營(yíng)養(yǎng)匱乏，細(xì)胞有時(shí)會(huì)主動(dòng)選擇死亡，以犧牲個(gè)體來(lái)保全整體——這個(gè)過(guò)程被稱(chēng)為“程序性細(xì)胞死亡”。長(zhǎng)久以來(lái)，科學(xué)家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了多種細(xì)胞死亡方式，例如導(dǎo)致細(xì)胞“溫和”分解的細(xì)胞凋亡（Apoptosis），以及引發(fā)劇烈炎癥反應(yīng)的細(xì)胞焦亡（Pyroptosis）、壞死性凋亡（Necroptosis） 等。

而最近《細(xì)胞》雜志一項(xiàng)研究又揭示了一種前所未見(jiàn)的細(xì)胞死亡新形式——Mitoxoperilysis，代表著線粒體氧化導(dǎo)致的細(xì)胞溶解。具體來(lái)看，當(dāng)線粒體持續(xù)存在于細(xì)胞膜附近時(shí)，會(huì)持續(xù)造成局部氧化損傷，最終導(dǎo)致細(xì)胞自行溶解和死亡。研究發(fā)現(xiàn)，這一過(guò)程受特定炎癥和代謝信號(hào)通路調(diào)控，并且該死亡類(lèi)型可以在癌癥中被主動(dòng)激活，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。

在感染或腫瘤等病理狀態(tài)下，我們的身體常常會(huì)同時(shí)面臨兩大挑戰(zhàn)：一方面是免疫系統(tǒng)被激活，釋放大量炎癥信號(hào)；另一方面是組織局部營(yíng)養(yǎng)供給不足，細(xì)胞處于“饑餓”狀態(tài)。

有趣的是，實(shí)驗(yàn)顯示單獨(dú)的能量剝奪（如去除葡萄糖）或單獨(dú)的免疫刺激，都不足以殺死作為免疫哨兵的巨噬細(xì)胞。但當(dāng)兩種條件同時(shí)存在時(shí)，巨噬細(xì)胞就會(huì)迅速走向一種劇烈、溶解性的死亡。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，預(yù)先禁食的小鼠在遭受細(xì)菌毒素攻擊后，死亡率也顯著高于正常進(jìn)食的小鼠，并伴有更嚴(yán)重的組織損傷。

這表明，免疫危機(jī)與代謝危機(jī)“雙管齊下”，觸發(fā)了一種獨(dú)特的、強(qiáng)大的細(xì)胞死亡程序。

▲研究示意圖（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

為了找到答案，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了一系列嚴(yán)密的排查。他們首先排除了已知的程序性死亡相關(guān)的蛋白，確定該過(guò)程與細(xì)胞凋亡、焦亡或鐵死亡無(wú)關(guān)。隨后，代謝組學(xué)分析顯示，在這種死亡模式下，細(xì)胞內(nèi)的抗氧化分子——谷胱甘肽（GSH）水平會(huì)急劇下降，導(dǎo)致細(xì)胞處于嚴(yán)重的氧化應(yīng)激狀態(tài)。

除此之外，細(xì)胞的活性氧水平也異常的高。進(jìn)一步的追蹤分析表明，這些活性氧的主要來(lái)源是細(xì)胞的能量工廠“線粒體”。借助活細(xì)胞成像技術(shù)，研究者發(fā)現(xiàn)正常情況下，線粒體在細(xì)胞內(nèi)動(dòng)態(tài)移動(dòng)，與細(xì)胞膜只是短暫接觸。但在“免疫+饑餓”的刺激下，處于氧化應(yīng)激狀態(tài)的線粒體會(huì)長(zhǎng)時(shí)間、穩(wěn)定地緊貼在細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)。

盡管活性氧壽命極短，但距離其產(chǎn)生源“線粒體”越近，破壞力越強(qiáng)。隨著局部的脂質(zhì)氧化損傷不斷累積，最終導(dǎo)致細(xì)胞膜在該點(diǎn)破裂，細(xì)胞內(nèi)容物泄漏，細(xì)胞迅速崩解死亡。

這一發(fā)現(xiàn)也為癌癥治療帶來(lái)了全新啟示，因?yàn)槟[瘤微環(huán)境恰恰兼具了慢性炎癥和營(yíng)養(yǎng)競(jìng)爭(zhēng)兩大特征。研究者嘗試讓黑色素瘤小鼠執(zhí)行了短期禁食以模擬代謝壓力，并向腫瘤注射了細(xì)菌毒素以模擬局部免疫激活。這一舉措嚴(yán)重干擾了腫瘤的生長(zhǎng)，腫瘤體積顯著縮小，并出現(xiàn)大面積壞死。

這提示，模擬禁食飲食等飲食干預(yù)與局部免疫刺激相結(jié)合，或能通過(guò)激活腫瘤細(xì)胞自身的Mitoxoperilysis通路“殺死”腫瘤，為癌癥治療提供一種新策略。

參考資料：

[1] Innate immune and metabolic signals induce mitochondria-dependent membrane lysis via mitoxyperiosis. Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.11.002

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