陸軍軍醫(yī)大學繆洪明團隊長期深耕腫瘤代謝與免疫調(diào)控領域，圍繞脂質(zhì)代謝、氨基酸代謝、蛋白酶體系統(tǒng)及組織微環(huán)境重塑，系統(tǒng)揭示了代謝重編程在腫瘤進展、免疫逃逸及組織修復中的關(guān)鍵作用。

作為代謝免疫領域的領軍學者，繆洪明教授長期致力于揭示腫瘤微環(huán)境中代謝與免疫的交互調(diào)控機制。其團隊開創(chuàng)性地將脂質(zhì)代謝、氨基酸代謝與腫瘤免疫微環(huán)境研究相結(jié)合，首次提出了短期高脂膳食通過 TLR4-CXCL10 軸抑制腸癌腹腔轉(zhuǎn)移的顛覆性觀點，建立了基于淋巴細胞百分比的新冠肺炎病情預測模型。截至目前，繆洪明團隊以通訊作者身份在多個國際頂尖期刊發(fā)表多項重磅成果，研究內(nèi)容涵蓋結(jié)直腸癌、肝癌、胰腺癌、膿毒癥、肥胖及肌肉損傷等多個疾病領域。（文章放在文末參考文獻列表里供大家查閱，如有未統(tǒng)計到的研究，歡迎在評論區(qū)補充）

2016 年，團隊在Cancer Letters上首次揭示腫瘤相關(guān)巨噬細胞通過釋放腐胺誘導結(jié)直腸癌對 5-FU 耐藥；2018 年，團隊在Nature Communications上闡明 MGLL-CB2-TLR4 軸調(diào)控巨噬細胞 M2 極化及 CD8? T 細胞抑制的機制，同年又在Cancer Research上揭示 RIPK3-PGE2 正反饋環(huán)路驅(qū)動髓系抑制細胞免疫抑制功能。2019 年 11 月，團隊在Cancer Research上揭示巨噬細胞中 ABHD5 低表達通過 IL-1β/NF-κB/MMPs 軸促進腫瘤轉(zhuǎn)移，而髓系過表達 ABHD5 可抑制結(jié)直腸癌和黑色素瘤轉(zhuǎn)移；同月，團隊在Science Advances上揭示可溶型 Fgl2 與促消退脂質(zhì) RvDp5 形成正反饋軸，促進中性粒細胞凋亡和巨噬細胞吞噬，改善膿毒癥小鼠生存率。2020 年 3 月，團隊在STTT上揭示 AGPAT4 通過 LPA-p38/p65 軸誘導巨噬細胞 M1 極化并激活 T 細胞抗腫瘤，LPA 與化療聯(lián)用可協(xié)同增效；同月在STTT上建立基于淋巴細胞百分比的新冠肺炎病情預測模型。同年 5 月，團隊在Cancer Immunology Research上揭示 RIPK3 通過 ROS-caspase-1-PPARγ 通路抑制巨噬細胞脂肪酸氧化、促進 M1 極化以抑制肝癌；6 月，團隊在MedComm上發(fā)表腫瘤微環(huán)境代謝重編程綜述；10 月，團隊在 STTT 上發(fā)現(xiàn)短期高脂飲食通過 TLR4-CXCL10 軸激活巨噬細胞吞瘤和 T 細胞募集，抑制腸癌腹腔轉(zhuǎn)移；12 月，團隊在MedComm上提出絲氨酸限制通過脫氧鞘脂積累抑制腫瘤生長。

2021 年 1 月，團隊在Nature Communications上發(fā)現(xiàn) IR-61 靶向脂肪巨噬細胞線粒體、增強氧化磷酸化，改善肥胖相關(guān)代謝紊亂。2022 年 1 月，團隊在Theranostics上發(fā)現(xiàn) 5Aza 直接結(jié)合 ABCA9、調(diào)節(jié)膽固醇代謝，促進 M1 極化和 T 細胞活化，抑制腸癌腹膜轉(zhuǎn)移且不依賴 DNMT1。2023 年 5 月，團隊在STTT上指出清除衰老的纖維脂肪祖細胞是促進肌肉修復的有效策略；同年 10 月，團隊在MedComm上提出靶向 PD-L2/RGMB 通路可克服 PD-1/PD-L1 免疫治療耐藥，同月在STTT上發(fā)現(xiàn) PD1-IL2v 聯(lián)合放療通過激活 CD8? T 和 NK 細胞、抑制 Treg，有效抑制胰腺癌。

2024 年 1 月，團隊在Cell Stem Cell上揭示運動通過 Musclin-NPR3-AKT-FoxO3a 軸調(diào)控纖維脂肪祖細胞命運，促進肌肉再生；同年 2 月，團隊在Genes & Diseases上發(fā)表泛素-蛋白酶體系統(tǒng)調(diào)控腫瘤微環(huán)境的綜述；3 月在Genes & Diseases上發(fā)表 Pdgfra?基質(zhì)細胞在組織再生與纖維化中雙向調(diào)控作用的綜述；4 月，團隊在MedComm上發(fā)現(xiàn)羊毛甾醇合酶缺乏通過上調(diào) PD-L1 促進腫瘤免疫抑制；12 月，團隊在STTT上揭示 L-蘋果酸通過結(jié)合 BiP、保護 IRF2BP2 抑制炎癥反應。2025 年 7 月，團隊在Nature Communications上發(fā)現(xiàn) CD37 是新的吞噬檢查點，靶向 CD37 可增強巨噬細胞吞噬并與抗 CD47 協(xié)同抗腫瘤；同年 10 月，團隊在Molecular Biomedicine上發(fā)現(xiàn)蘋果酸通過誘導 G2/M 期阻滯直接抑制結(jié)直腸癌生長。2026 年 3 月，團隊在STTT上揭示 ACADS 缺失通過 mtDNA 甲基化阻斷 cGAS-STING 通路、抑制抗腫瘤免疫，而金絲桃素可逆轉(zhuǎn)該效應。

2026 年 4 月 29 日，繆洪明/時榮臣等在國際頂尖學術(shù)期刊Developmental Cell發(fā)表了題為 Tumor-intrinsic FDFT1 determines coordinated macrophage anti-tumor immunity 的研究論文。研究團隊利用單細胞轉(zhuǎn)錄組整合分析、代謝組學、蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡及多種小鼠腫瘤模型，系統(tǒng)揭示了腫瘤細胞內(nèi)在的膽固醇合成關(guān)鍵酶 —— 法尼基二磷酸法尼基轉(zhuǎn)移酶 1（FDFT1）通過雙重機制抑制巨噬細胞的抗腫瘤免疫功能，從而促進腫瘤進展并削弱免疫治療療效。同時，他們發(fā)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境中的乳酸通過蛋白質(zhì)穩(wěn)定化而非轉(zhuǎn)錄調(diào)控上調(diào) FDFT1 表達，且 FDFT1 高表達與結(jié)直腸癌患者的不良預后顯著相關(guān)。

來源： Developmental Cell

隨后，研究團隊進一步闡明了 FDFT1 在腫瘤細胞中的雙重免疫抑制功能。一方面，F(xiàn)DFT1 直接結(jié)合 STAT3 蛋白的 DNA 結(jié)合結(jié)構(gòu)域，促進 STAT3 二聚化及其 Y705 位點磷酸化，進而上調(diào) PD-L1 表達，抑制巨噬細胞的吞噬功能；另一方面，F(xiàn)DFT1 結(jié)合并穩(wěn)定膽固醇 25-羥化酶（CH25 H），促進 25-羥基膽固醇（25 HC）的分泌，25 HC 通過 LXR/ABC 轉(zhuǎn)運體/NF-κB 信號通路抑制巨噬細胞的炎癥活化。FDFT1 對 STAT3 和 CH25 H 的雙重調(diào)控，使其成為同時抑制巨噬細胞吞噬功能和炎癥活化的關(guān)鍵代謝免疫節(jié)點。

來源： Developmental Cell

此外，研究團隊還系統(tǒng)鑒定了 FDFT1 與 STAT3 及 CH25 H 的相互作用機制。通過 HDOCK 分子對接、表面等離子體共振（SPR）和免疫共沉淀等實驗，他們發(fā)現(xiàn) FDFT1 優(yōu)先結(jié)合 STAT3 二聚體的 DNA 結(jié)合結(jié)構(gòu)域，并通過 JAK1/2 激酶促進 STAT3 磷酸化；同時，F(xiàn)DFT1 通過抑制 CH25 H 的泛素-蛋白酶體降解來穩(wěn)定 CH25 H 蛋白。FDFT1 對 STAT3 和 CH25 H 的雙重調(diào)控是獨立且并行的：阻斷 STAT3/PD-L1 通路可恢復巨噬細胞吞噬功能，而抑制 CH25 H/25 HC 通路則可恢復巨噬細胞的炎癥活化。

最后，通過小分子藥物虛擬篩選，研究團隊鑒定出一種靶向 FDFT1 的先導化合物 ——FDFT1-I（2123）。該化合物直接與 FDFT1 結(jié)合，可同時抑制 STAT3/PD-L1 和 CH25 H/25 HC 兩條通路，在 MC38 結(jié)腸癌和 B16 黑色素瘤小鼠模型中顯著抑制腫瘤生長、改善腫瘤免疫微環(huán)境（增加 M1 型巨噬細胞、IFN-γ?和 TNF-α? T 細胞浸潤），并在人結(jié)直腸癌臨床樣本離體處理中驗證了其免疫增強效果。該化合物在正常小鼠中未顯示明顯肝腎毒性，具有良好的安全性。該研究結(jié)果揭示了 FDFT1 作為腫瘤細胞內(nèi)同時調(diào)控巨噬細胞吞噬功能和炎癥活化的代謝免疫檢查點，為理解腫瘤如何通過代謝重編程逃避免疫監(jiān)視提供了新思路。

來源： Developmental Cell

結(jié)語

多年來，陸軍軍醫(yī)大學繆洪明團隊深耕腫瘤代謝與免疫調(diào)控核心領域，系統(tǒng)闡明代謝重編程調(diào)控腫瘤進展、免疫逃逸與組織修復的關(guān)鍵規(guī)律。十余年來，團隊先后破解結(jié)直腸癌化療耐藥、髓系細胞免疫抑制等關(guān)鍵科學問題，覆蓋腸癌、肝癌、胰腺癌等多類腫瘤，同步開展了膿毒癥防控、肥胖代謝紊亂、肌肉損傷修復等交叉研究，還成功建立新冠肺炎病情精準預測模型。

2026 年發(fā)表在Developmental Cell的研究，首次鑒定腫瘤內(nèi)源 FDFT1 全新代謝免疫檢查點，闡明其雙重抑制巨噬細胞抗腫瘤免疫的分子機制，并自主篩選獲得安全靶向先導化合物 FDFT1-I，為克服腫瘤免疫治療耐藥提供全新靶點。當然，該研究仍存在一定局限：主要依賴小鼠模型，未能完全模擬人類腫瘤異質(zhì)性；靶向細胞內(nèi) FDFT1 的藥物設計面臨挑戰(zhàn)；相關(guān)機制在人類中的保守性尚需驗證。在臨床轉(zhuǎn)化方面，也有一些值得思考的問題：AI 輔助藥物設計、生物標志物驗證、聯(lián)合治療方案探索。對本土實驗室而言，該研究的啟示在于強調(diào)計算與實驗深度融合、以臨床需求為導向、以問題驅(qū)動技術(shù)的科研理念。

繆洪明的科研之路始于陸軍軍醫(yī)大學。本科畢業(yè)后，他在直博期間赴美留學，他表示：「雖然辛苦，但和不同學術(shù)背景的同行互相學習，讓我在實驗技術(shù)和科研思維上都得到了極大提高?！够貒?，為了讓科研更貼近臨床，他毫不猶豫地選擇到臨床開展博士后工作，將代謝研究與腫瘤研究整合。2016 年博士后出站，他獨立組建團隊，直言「從零開始組建自己的研究團隊是一個異常艱難的過程。大學的支持對于全新的科研小組來說，是極大幫助和鼓舞！」

回顧十年歷程，繆洪明表示：「我始終牢記基礎科研的重要性，更明白要努力解決卡脖子的科學問題?！姑嫦蛭磥恚瑘F隊將持續(xù)聚焦代謝調(diào)控腫瘤免疫，推動基礎研究成果向臨床應用轉(zhuǎn)化，為癌癥患者帶來新的治療希望。

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