編者按：“移植藥師主題（SOTP,Solid Organ Transplantation Pharmacy）月評”是由《藥學瞭望》編輯部聯(lián)合首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院藥劑科崔向麗主任藥師共同發(fā)起的移植藥師相關(guān)學術(shù)月評專欄，每月以移植用藥為主題展開，旨在介紹國內(nèi)外移植藥物治療熱點，幫助藥師快速了解有關(guān)領(lǐng)域的進展，提高移植藥學服務水平。我們期望本專欄能為醫(yī)藥領(lǐng)域的專家和研究人員提供深入了解相關(guān)熱點的平臺，并為尋求實用知識的一線移植藥師提供有益的參考和指導。

2024年7月，《Journal for ImmunoTherapy Cancer》雜志刊登了一項由中南大學湘雅醫(yī)院研究的PD-1/PD-L1抑制劑治療肺癌患者免疫相關(guān)不良事件的血漿代謝組學的文章。該研究收集了肺癌患者在ICIs治療前和治療期間的血漿，通過使用非靶標代謝組學分析來鑒別差異代謝物。結(jié)果發(fā)現(xiàn)irAE患者的基線酰基肉堿和類固醇水平明顯較高，8種酰基肉堿和6種類固醇代謝物基線水平可預測irAE的發(fā)生，曲線下面積為0.91。血漿中基線癸酰肉堿AcCa(10:1) 2、癸酰肉堿AcCa(10:1) 3和己酰肉堿AcCa(6:0)濃度較低的患者總生存期（OS）較好。

原文鏈接：：https://jitc.bmj.com/content/12/7/e009399

摘要

背景：代謝組學具有終末效應的特點，更直接地反映了生物疾病的生理狀態(tài)。多種組學的幾種當前生物標志物被發(fā)現(xiàn)與免疫相關(guān)不良事件（irAE）的發(fā)生有關(guān)。然而，目前缺乏可靠的代謝生物標志物來預測irAE。本研究旨在探索預測irAE風險的潛在代謝生物標志物，并研究接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的肺癌患者血漿代謝物水平與生存期的關(guān)系。

方法：該研究收集了85名接受免疫檢查點抑制劑（ICIs）治療的肺癌患者的170份血漿。在ICIs治療前和irAE發(fā)作時收集了29名irAE患者的58份血漿樣本。在ICIs治療前，收集了56名未發(fā)生irAE的患者的112份血漿樣本，并按照治療周期與irAE患者的發(fā)病相匹配。在開始ICIs治療之前和irAE發(fā)展過程中，使用非靶標代謝組學分析來鑒定差異代謝物。Kaplan-Meier曲線分析用于檢測血漿代謝水平與肺癌患者生存期的關(guān)系。

結(jié)果：共鑒定了24種不同的代謝物來預測irAE的發(fā)生。irAE患者的基線?；鈮A和類固醇水平明顯較高，8種?；鈮A和6種類固醇代謝物基線水平可預測irAE的發(fā)生，曲線下面積為0.91。血漿中基線濃度較低的癸酰肉堿AcCa(10:1) 2、癸酰肉堿AcCa(10:1) 3和己酰肉堿AcCa(6:0)總生存期（OS）較好。此外，在ICIs治療期間，鑒定出52種與irAEs相關(guān)的差異代謝物，irAEs組的硫酸脫氫表雄酮、皮質(zhì)酮、皮質(zhì)醇、甲狀腺素和鞘氨醇1-磷酸酯顯著降低，而irAE組的酮戊二酸和?；悄懰犸@著升高。結(jié)論：高水平的基線酰基肉堿和類固醇激素代謝產(chǎn)物可能是irAE發(fā)生的危險因素，并且接受ICIs治療的肺癌患者中癸酰肉堿AcCa(10:1) 2、癸酰肉堿AcCa(10:1) 3和己酰肉堿AcCa(6:0)的濃度可預測OS。

1.前言

肺癌仍然是男性癌癥發(fā)病率最高的癌癥，也是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因。針對CTLA-4、PD-1或PD-L1的免疫檢查點阻斷療法已成為肺癌的主要治療方法。盡管它們在提高患者生存率方面取得了顯著成功，但它們的使用會增加患者對免疫相關(guān)不良事件（irAE）的易感性。因此，需要irAE的預測性生物標志物來確定接受PD-1/PD-L1單抗治療的患者的獲益/風險比。

為了尋找更好的生物標志物來檢測哪些患者有irAE的風險，一些研究小組最近證明，基于治療前收集的臨床數(shù)據(jù)或患者遺傳變異的多變量模型可以預測對免疫檢查點抑制劑（ICIs）治療的反應。由于irAE和自身免疫性疾病（AD）患者之間的表型相似性很高，因此推測作為AD強決定因素的宿主遺傳因素在irAE預測中起著重要作用。最近幾項研究表明，各種irAE與某些HLA等位基因和種系變異有關(guān)。除了靜態(tài)預測模型外，關(guān)于生物標志物波動的縱向數(shù)據(jù)，如血細胞計數(shù)、自身抗體和細胞因子，可能為評估個體患irAE的風險提供了一種更可靠的方法。因此，基于人工智能、大數(shù)據(jù)和機器學習作為創(chuàng)建毒性預測模型的方法的新興研究結(jié)果尤其有前景。

使用非靶標代謝組學來預測irAE是癌癥研究的一個新領(lǐng)域，有潛力開發(fā)出測量整體動態(tài)變化的方法。與上游蛋白質(zhì)組學和基因組學相比，代謝組學具有末端效應和擴增效應的特點。它更直接地反映了生物疾病的生理狀態(tài)，具有更高的敏感性。已有許多出版物介紹了代謝組學在肺癌診斷中的作用。只有少數(shù)研究評估了非小細胞肺癌（NSCLC）患者血清代謝組學特征與免疫療法反應或irAE之間的關(guān)系。

在這項研究中，收集了肺癌患者在ICIs治療前和治療期間的血漿。目的是通過使用非靶標代謝組學分析來研究血漿代謝物，該分析可用于預測接受ICIs治療的肺癌患者的irAE發(fā)生率和生存期。

2.材料和方法

2.1研究人群和樣本

2020年12月至2022年8月在中南大學湘雅醫(yī)院招募經(jīng)病理證實的肺癌患者，他們接受單獨或聯(lián)合鉑類化療的PD-1/PD-L1單抗阻斷治療。本研究共納入85名患者，其中56名患者沒發(fā)生irAE，29名患者因irAE的發(fā)生而停止接受免疫治療。7名患者（8.24%）僅接受免疫治療，78名患者（91.76%）接受免疫治療聯(lián)合化療。所有患者在接受ICIs治療前均采集了基線血漿樣本。此外，有irAEs的患者在irAEs發(fā)作時收集血漿樣本，沒有irAE的患者根據(jù)irAEs患者發(fā)作的治療周期收集樣本。根據(jù)年齡、性別和分期，將有irAE和無irAE的患者按1:1或1:2進行匹配，以確認無irAE患者應選擇哪個周期的樣本。在4℃下以4000rpm的離心速度從5mL外周血樣本中分離血漿，并在-80℃下儲存直至使用。

2.2數(shù)據(jù)收集和irAE分類

收集患者的臨床數(shù)據(jù)，包括年齡、性別、吸煙狀況、腫瘤組織學類型、臨床分期、治療方案和周期。根據(jù)國家癌癥綜合網(wǎng)絡（NCCN）免疫治療相關(guān)毒性管理指南評估irAE結(jié)果，并根據(jù)不良事件通用術(shù)語標準（V.5.0）評估irAE的嚴重程度。

2.3血漿代謝物檢測

通過在Ulti-mate 3000 UPLC上使用兩種不同的分析方法，結(jié)合Q Exactive四極桿Orbitrap質(zhì)譜儀系統(tǒng)（美國Thermo Scientific）。分別對方法1和方法2的反相色譜分離模式（正負電離檢測）進行了分析，以提取代謝物。ACE C18-PFP柱（Advanced Chromatography Technologies，Aberdeen，Scotland）用于分離方法1的代謝物，代謝物用0.1%甲酸水溶液和乙腈溶液洗脫，在10分鐘內(nèi)從2%有機流動相線性梯度升至98%。此外，在110/115方法2中，使用由水和均含有碳酸氫銨緩沖鹽的乙腈/甲醇銨組成的其他流動相來洗脫在Acquity HSS C18柱上分離的代謝物（Waters Corporation，milford，USA，1.8?m，2.1×100mm）。

對于方法1和2，四極桿Orbitrap質(zhì)譜儀均在相同的電離參數(shù)下使用加熱的電噴霧電離源運行，除了電離電壓包括鞘氣45arb、輔助氣體10arb、加熱器溫度355℃、毛細管溫度320℃和S-Lens射頻水平55%。在70000全寬半峰（FWHM）分辨率下，采用AGC 1E6和200 ms最大注射時間進行全掃描模式，以提取代謝組學。獲得了70-1000m/z的掃描范圍。將QC樣品反復注射到獲得的前10個數(shù)據(jù)依賴的MS2光譜（全掃描-ddMS2）中，以進行全面的代謝物和脂質(zhì)結(jié)構(gòu)注釋。通過17500 FWHM分辨率設(shè)置進行全MS/MS數(shù)據(jù)采集。開啟頂點觸發(fā)、動態(tài)排斥和同位素排斥，前體隔離窗口設(shè)置為1.0Da。采用階梯歸一化碰撞能量，以超純氮氣為裂解氣體，對代謝物進行碰撞誘導解離。所有數(shù)據(jù)均以配置文件格式獲取。

2.4數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計分析

Compound Discoverer software（美國Thermo Scientific）用于進一步處理通過方法1和2獲取的全掃描和數(shù)據(jù)依賴的MS2代謝譜數(shù)據(jù)，以進行全面的組分提取。通過將獲得的MS2與專有的iPhenome SMOL高分辨率MS/MS質(zhì)譜本地庫進行搜索，該庫使用真實標準創(chuàng)建，并使用mzCloud庫（美國Thermo Scientific）對親水性代謝物進行結(jié)構(gòu)注釋。此外，在當?shù)豀MDB代謝物化學數(shù)據(jù)庫中搜索了MS1光譜的精確m/z±5ppm。并通過保留時間和高分辨率MS/MS質(zhì)譜的相似性進行代謝物的結(jié)構(gòu)證實。代謝物的化學鑒定結(jié)果最終用MSI（脂質(zhì)組學標準化倡議）提出的分類標準進行注釋。MetaboAnalyst V5.0網(wǎng)站(https://www.metaboanalyst.ca/MetaboAnalyst/ModuleView.xhtml) 用于規(guī)范化和進一步的數(shù)據(jù)處理。

Student’s t檢驗和Pearson’s χ2檢驗用于確定irAE和非irAE組之間的差異臨床特征。Kaplan-Meier分析用于估計累積無進展生存期（PFS）和總生存期（OS），COX比例風險回歸分析用于排除臨床特征的影響。HR用于評估血漿代謝物濃度與預后的關(guān)系。為了確定高/低濃度血漿代謝物的臨界值并評估模型的有效性，使用SPSS V.22.0繪制了受試者工作特征（ROC）曲線。通過計算Youden指數(shù)來選擇歸一化峰強度的截止值。為了開發(fā)預測irAE的模型，將與irAE顯著相關(guān)的代謝物逐步添加到邏輯回歸模型中，繪制ROC曲線，并計算95%CI的曲線下面積（AUC）。所有p值都是雙側(cè)的，p<0.05被認為具有顯著性。

3.結(jié)果

3.1 研究設(shè)計和參與者

為了研究代謝生物標志物如何預測ICIs的irAE，共收集了85名接受PD-1/PD-L1抑制劑的晚期肺癌患者的隊列。湘雅醫(yī)院共有1189名潛在符合條件的患者連續(xù)入選本研究。392名患者因無法診斷肺癌或未接受PD-1/PD-L1抑制劑免疫療法而被排除在外。669名患者無法獲得基線血漿（在開始免疫治療之前）。最后，本研究納入了85名患者，其中56名患者沒有irAE和29名患者因irAE而停止免疫治療（在線補充圖S1）。表1總結(jié)了irAE組和非irAEs組的臨床特征。從29名患者中確定了10種類型的irAE，肺炎是最常見的irAE類型（24%），其次是甲狀腺功能障礙（19%）和皮膚毒性（17%）（圖1A）。有9名（31%）患者患有兩種或多種類型的irAE（圖1B）。根據(jù)irAE的嚴重程度或類型，“嚴重irAE”被定義為導致免疫治療中斷，包括所有3-4級毒性和一些癥狀性的心臟毒性、肺毒性、胃腸毒性、血液毒性、內(nèi)分泌毒性和腎毒性（圖1C）。在研究中，患有嚴重irAE的患者中，心肌炎、皮膚毒性、甲狀腺功能障礙和糖尿病的發(fā)病時間較早（圖1D，在線補充表S1）。

表1.抗PD1/PD-L1免疫療法治療85例肺癌的臨床特點

ICI，免疫檢查點抑制劑；irAE，免疫相關(guān)不良事件；LUAD，肺腺癌；LUSC，肺鱗狀細胞癌；小細胞癌。

圖1 irAE隊列數(shù)據(jù)總結(jié)。（A，B）根據(jù)irAE類型和患者irAE類型的數(shù)量繪制irAE患者的圓環(huán)圖。（C）不同類型的irAE患者的毒性等級。（D）不同類型irAE的發(fā)病時間。

3.2 基線血漿irAE潛在代謝物生物標志物的鑒定

對于檢測的質(zhì)量控制，主成分分析（PCA）中的五個QC樣本被緊密地聚集在一起，表明實驗平臺的性能在分析過程中保持穩(wěn)定；RSD%>30%的質(zhì)譜響應值占99%以上，證明數(shù)據(jù)質(zhì)量穩(wěn)定可靠（在線補充圖S2）。在患者接受免疫治療前收集了他們的血漿樣本，以便于探討非irAE組和irAE組代謝組學特征的差異。對基線血漿樣本進行分析，共篩選出24種差異代謝物，并對其進行正交偏最小二乘-判別分析（OPLS-DA）。OPLS-DA顯示了每組內(nèi)的聚集性和組間的顯著差異，表明兩組之間存在明顯的區(qū)別，患有irAE的患者可能具有相似的代謝特征（圖2A）。隨后對24種差異代謝物進行了分類，鑒定出?；鈮A（34%）、類固醇（25%）、脂肪酸（13%）、氨基酸（8%）、膽汁酸（8%），肽（4%）、溶血磷脂（4%）和微生物代謝物（4%）（圖2B）。

我們觀察到，在irAEs組中，大多數(shù)差異代謝物都上調(diào)了，上調(diào)最顯著的代謝物是戊二酰肉堿（AcCa(5:0-DC)），而下調(diào)最顯著的代謝物是二十烷二酸（FFA(20:0-DC)）（圖2C）。在p < 0.1的?；鈮A和類固醇代謝物中，irAEs組分別有19種?；鈮A代謝物和7種類固醇代謝物上調(diào)（圖2D、E）。

圖2 基線血漿中irAE的代謝生物標志物。（A）根據(jù)主成分分析的樣本分布。（B）24種不同類型差異代謝物的比例。（C）差異代謝物的變化倍數(shù)。（D）irAE組和非irAE組中19種酰基肉堿的標準化血漿水平雷達圖（E）irAEs組和非irAEs組中7種類固醇的標準化血漿水平雷達圖。

有8種酰基肉堿代謝物（丁?；鈮AAcCa(40)、癸?；鈮AAcCa(10:1)2、癸?；鈮AAcCa(10:1)3、癸酰肉堿AcCa(10:1)、戊二酰肉堿AcCa(5:0-DC)、己酰肉堿AcCa(6:0)、 異丁?；鈮AAcCa(iso4:0)、異戊酰肉堿AcCa(iso5:0))。6種類固醇代謝物（5α-孕烷-3, 20α-二醇二硫酸鹽、硫酸異孕烷酮、孕二醇硫酸鹽（2）、孕二醇單硫酸鹽、異戊二烯二醇O-葡糖苷酸、硫酸孕烷酮的含量明顯高于非irAE組（圖3A、B）。通過邏輯回歸，使用8種酰基肉堿代謝物、6種類固醇代謝物或組合14種代謝物進入irAE預測模型訓練集。預測irAE的AUC分別為0.76、0.72和0.91（圖3C）。

圖3（A）兩組中八種不同?；鈮A的標準化血漿水平。（B）兩組中六種差異類固醇的標準化血漿水平。（C）預測irAE的8?；鈮A模型、6類固醇模型和組合模型的ROC曲線。

3.3 ICIs治療期間irAEs相關(guān)代謝物的鑒定

為了研究irAE發(fā)生過程中血漿代謝譜的變化，我們分析了irAE患者在基線血漿和irAE發(fā)病時收集的血漿中的血漿代謝物，而非irAE患者分析了irAEs組中基線血漿和與irAE發(fā)病治療周期相匹配的血漿。每種代謝物的治療/基線比用于分析因irAE的發(fā)生而發(fā)生顯著變化的代謝物。共對648種代謝物進行了差異性分析，對p < 0.05的52個差異代謝物進行了POLS-DA聚類。結(jié)果表明，兩組之間存在明顯的分離（圖4A、B）。在52種代謝物中，類固醇占33%，其次是氨基酸（15%）和肽類（13%）（在線補充圖S3）。在前20個差異代謝物中，irAEs組的大多數(shù)代謝物下調(diào)（圖4C）。對于差異代謝物的KEGG通路分析，結(jié)果顯示，7種代謝物參與了13種代謝途徑。硫酸脫氫表雄酮、皮質(zhì)酮和皮質(zhì)醇與類固醇激素的生物合成有關(guān)。?；悄懰釁⑴c初級膽汁酸生物合成和?；撬岷痛闻；撬岽x途徑。甲狀腺素與酪氨酸代謝有關(guān)。1-磷酸鞘氨醇參與鞘脂代謝，氧戊二酸與多種代謝途徑有關(guān)（圖4D，在線補充表S2）。irAE組中硫酸脫氫表雄酮、皮質(zhì)酮、皮質(zhì)醇、甲狀腺素和1-磷酸鞘氨醇顯著降低，而irAE組的氧戊二酸和?；悄懰犸@著升高（圖4E）。這意味著肺癌患者在ICIs治療期間，硫酸脫氫表雄酮、皮質(zhì)酮、皮質(zhì)醇、甲狀腺素和1-磷酸鞘氨醇減少，或氧戊二酸和?；悄懰嵩黾樱l(fā)生irAEs的風險更大。

圖4 ICIs治療期間與irAE相關(guān)的代謝物變化。（A）根據(jù)主成分分析的樣本分布。（B）差異代謝物的熱圖。（C）前20位代謝物的倍數(shù)變化。（D）差異代謝物的KEGG通路分析。（E）irAE組和非irAE組前10條通路中的代謝物發(fā)生了分化變化。

3.4接受ICIs治療的肺癌患者基線?；鈮A與預后的相關(guān)性

大量研究報道ICIs療效與irAEs相關(guān)，中度irAEs的腫瘤患者治療反應更好。本研究中，PFS與irAEs無關(guān)，非irAEs組的患者OS更好（圖5A，B）?？赡苁且驗閕rAEs組的樣本篩查時出現(xiàn)了導致患者停止免疫治療的irAEs，從而導致患者生存率下降。為了進一步探索與irAE相關(guān)的代謝物是否可以作為預測OS的生物標志物，對85名患者的基線血漿中與irAEs相關(guān)的代謝物和OS進行了關(guān)聯(lián)分析。結(jié)果顯示，基線血漿中癸酰肉堿AcCa(10:1) 2、癸酰肉堿AcCa(10:1) 3和己酰肉堿AcCa(6:0)濃度越低，生存期（OS）越好（圖5C，表2，在線補充圖S4）。

圖5基線時和不同代謝物水平的irAE的Kaplan-Meier曲線分析。（A）irAE的無進展生存分析。（B）irAE的總體生存分析。（C）基線時血漿代謝物水平的Kaplan-Meier曲線與OS顯著相關(guān)。

4.討論

本研究對85名接受ICIs治療的肺癌患者的170份血漿樣本進行了非靶向代謝組學研究，并評估了655種代謝產(chǎn)物與irAE之間的關(guān)系?；€血漿樣本中與irAE相關(guān)的大多數(shù)代謝物是?；鈮A和類固醇。肺癌患者，基線血漿中高濃度的8種酰基肉堿（即丁?；鈮AAcCa(40)、癸?；鈮AAcCa(10:1)2、癸?；鈮AAcCa(10:1)3、癸酰肉堿AcCa(10:1)、戊二酰肉堿AcCa(5:0-DC),己酰肉堿AcCa(6:0), 異丁?；鈮AAcCa(iso4:0)，異戊酰肉堿AcCa(iso5:0)，和6種類固醇（即5α-孕烷-3, 20α-二醇二硫酸鹽、硫酸異孕烷酮、孕二醇硫酸鹽（2）、孕二醇單硫酸鹽、異戊二烯二醇O-葡糖苷酸、硫酸孕烷酮）與irAE的發(fā)生顯著相關(guān)。通過比較患者接受免疫治療前后的血漿代謝，硫酸脫氫表雄酮、皮質(zhì)醇、甲狀腺素、1-磷酸鞘氨醇、氧戊二酸和?；悄懰嵩趇rAE發(fā)展過程中發(fā)生了顯著變化。此外，基線血漿中癸酰肉堿AcCa(10:1) 2、癸酰肉堿AcCa(10:1) 3和己酰肉堿AcCa(6:0)濃度較低的患者將具有更好的OS。

?；鈮A是一類含有?；湹娜鈮A，其生理功能是由于與普通肉堿相比有額外的?；?。根據(jù)碳鏈的長度，?；鈮A可分短鏈（C2-C5）、中鏈（C6-C12）、長鏈（C13-C20）和超長鏈（C21-）四類。短鏈?；鈮A是血漿中的主要?；鈮A，異常的短鏈?；鈮A與多種疾病有關(guān)，包括代謝性疾病、心血管疾病和腫瘤。中鏈?；鈮A通常由相應的中鏈脂肪酸通過與L-肉堿酯化而成，而中鏈烷基肉堿濃度的改變會導致糖尿病、心血管疾病和癌癥。長鏈?；鈮A是由L-肉毒素與從飲食或脂肪生成中獲得的長鏈酸酯化而成。長鏈?；鈮A的主要功能是確保長鏈脂肪酸轉(zhuǎn)運到線粒體中，循環(huán)中長鏈酰基肉堿濃度的改變與各種心血管疾病有關(guān)。極長鏈脂肪酸太長，無法參與線粒體β-氧化，它在過氧化物酶體中代謝，然后裂解成較短的片段，形成短鏈或中鏈?；鈮A，參與β-氧化。在患有過氧化物酶類酶缺陷或過氧化物酶生物發(fā)生警報的患者中，極長鏈?；鈮A可能會積聚。在我們的研究中，與irAE發(fā)生相關(guān)的基線血漿中濃度較高的?；鈮A是短鏈和中鏈?；鈮A。此外，還有三種中鏈?；鈮A（癸酰肉堿AcCa(10:1) 2、癸酰肉堿AcCa(10:1) 3和己酰肉堿AcCa(6:0)）與接受免疫治療的患者的OS有關(guān)。?；鈮A的檢測方法很多，包括高效液相色譜法、質(zhì)譜法（MS）、熒光光譜法，用于檢測總?；鈮A、酰基肉堿對和不同脂肪酸的?；鈮A。?；鈮A的檢測有助于診斷與神經(jīng)系統(tǒng)和心血管疾病相關(guān)的危險因素，如帕金森病、阿爾茨海默病、心力衰竭。它還可以用于評估藥物對脂肪酸代謝的影響，以指導藥物開發(fā)。

?；鈮A參與脂肪酸代謝，將有機酸和脂肪酸從細胞質(zhì)運輸?shù)骄€粒體進行分解以產(chǎn)生能量。研究表明，酰基肉堿與炎癥有關(guān)，這表明L-酰基肉堿根據(jù)?；滈L誘導COX-2的表達，L-C16和L-C18?；鈮A誘導的表達最高。此外，它通過影響線粒體β氧化促進外周血單核細胞中TH17相關(guān)細胞因子的分泌，從而引發(fā)炎癥。此外，?；鈮A參與細胞內(nèi)的各種免疫反應，如T細胞增殖、B細胞活化和巨噬細胞吞噬。環(huán)糊精可以作為信號分子調(diào)節(jié)細胞內(nèi)信號通路，促進細胞增殖、分化、凋亡和其他免疫功能。例如，?；鈮A通過激活細胞內(nèi)信號通路促進T細胞增殖，并促進巨噬細胞吞噬和消除病原體。因此，酰基肉堿被認為是一種重要的免疫調(diào)節(jié)物質(zhì)。在本研究中，與非irAE患者相比，irAE患者血漿中的多種?；鈮A含量更高。推測血漿?；鈮A水平較高的患者更有可能產(chǎn)生不良反應，因為?；鈮A會促進免疫反應。因此，當患者接受免疫治療時，可能更容易激活大量免疫反應，從而導致對irAE的易感性增加。然而，需要進一步的研究來調(diào)查酰基肉堿與免疫功能之間的關(guān)系及其機制。

本研究表明，基線類固醇激素代謝產(chǎn)物與irAE的發(fā)生有關(guān)。許多研究表明，性別可能是影響免疫治療反應和irAE的因素之一。男性顯示出比女性更大的生存益處，女性比男性更有可能發(fā)生irAE，特別是肺炎和內(nèi)分泌失調(diào)。此外，女性的更年期狀態(tài)也會影響發(fā)生irAE的風險，絕經(jīng)前女性的風險比絕經(jīng)后女性和男性都高。這些表明，類固醇激素代謝產(chǎn)物水平較高的患者在irAE中普遍存在，這與我們的研究結(jié)果一致。女性在非小細胞肺癌的腫瘤微環(huán)境中擁有更豐富的先天性和適應性免疫細胞，但她們的CD4+和CD8+T細胞的耗竭程度更高、免疫抑制細胞數(shù)量更多、抑制性免疫檢查點分子表達更高，從而形成了更復雜的耐藥機制。性別調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫反應的分子機制，進而影響ICI的療效和毒性。Pala等人認為，將性激素與抗癌免疫的性別二態(tài)性聯(lián)系起來的研究至關(guān)重要，因為激素治療可以很容易地作為免疫治療反應或毒性的調(diào)節(jié)劑。本研究發(fā)現(xiàn)，在irAE組中，5α-孕烷-3, 20α-二醇二硫酸鹽、硫酸異孕烷酮、孕二醇硫酸鹽（2）、孕二醇單硫酸鹽、異戊二烯二醇O-葡糖苷酸、硫酸孕烷酮在基線時顯著升高。此外，免疫治療期間，irAE患者的血漿類固醇激素代謝產(chǎn)物（硫酸脫氫表雄酮、皮質(zhì)酮）顯著降低。然而，這些類固醇激素代謝產(chǎn)物對irAE的作用機制需要進一步研究。

目前還缺乏一種通過血漿代謝物對irAE進行有效預測的模型。本研究發(fā)現(xiàn)，將與irAE發(fā)生顯著相關(guān)的8種?；鈮A和6種類固醇代謝產(chǎn)物結(jié)合起來，在預測irAE方面具有很好的準確性（AUC 0.91）。irAEs組的患者是由于ICIs治療的毒性而停止免疫治療的患者，包括免疫相關(guān)肺炎、腸炎、心肌炎以及嚴重的皮膚毒性和甲狀腺功能障礙。皮膚毒性和甲狀腺功能障礙是irAE患者最常見的副作用類型，但這兩種類型的irAE在大多數(shù)患者中的程度較輕。有許多研究報告稱，患有irAE的肺癌患者的OS和PFS更好，但本研究顯示，相反的結(jié)果是，患有irAEs的患者的OS更差。這可能是我們研究中出現(xiàn)irAE的患者停止免疫治療的原因，這影響了患者的臨床治療和OS。然而，輕度irAE患者將繼續(xù)接受免疫治療并從治療中受益。研究發(fā)現(xiàn)，基線血漿中癸酰肉堿AcCa(10:1) 2、癸酰肉堿AcCa(10:1) 3和己酰肉堿AcCa(6:0)的水平與接受ICIs的肺癌患者的OS有關(guān)，三種代謝產(chǎn)物濃度較低的患者OS較好。因此，這三種代謝產(chǎn)物可能被用作預測接受免疫療法的肺癌患者生存率的生物標志物。

本研究有幾個局限性。應在獨立樣本中進行驗證，并確定代謝物的絕對臨界濃度，以預測irAE的發(fā)生。此外，?；鈮A和類固醇激素代謝產(chǎn)物對免疫細胞功能的作用和機制需要進一步研究。由于本研究設(shè)計樣本量不夠大，因為irAEs組只招募了停止免疫治療的患者，并使用了免疫治療前后的血漿。選擇極端樣本有兩個原因，一個是假設(shè)嚴重irAE患者的代謝物水平變化大于輕度irAE患者，另一個是發(fā)現(xiàn)與irAE相關(guān)的免疫治療中斷相關(guān)的代謝物具有更大的臨床意義。由于沒有顯著的代謝物，沒有進行多重檢驗校正，這可能是由于研究樣本量不足造成的。

5.總結(jié)

總之，接受ICI治療前，血漿中高水平的酰基肉堿和類固醇激素代謝產(chǎn)物可能是發(fā)生irAEs的危險因素。基線血漿中癸酰肉堿AcCa(10:1) 2、癸酰肉堿AcCa(10:1) 3和己酰肉堿AcCa(6:0)水平較高的患者接受ICIs治療后OS較差。

參考文獻：

Chen J, Liu JS, Liu JY, et al. Plasma metabolomics of immunerelated adverse events for patients with lung cancer treated with PD-1/PDL1 inhibitors[J]. J Immunother Cancer 2024;12:e009399.

譯者介紹

郭明星，碩士，主管藥師，北京友誼醫(yī)院藥劑科臨床藥師。研究方向：腎移植用藥、藥物警戒。以第一作者發(fā)表論文10余篇。

審稿專家

崔向麗，北京友誼醫(yī)院藥劑科副主任，博士，主任藥師（執(zhí)業(yè)醫(yī)師），碩士生導師。研究方向：肝腎移植藥學、藥物警戒、藥物經(jīng)濟學。以第一或通訊作者發(fā)表論文180余篇，SCI 33篇。

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