撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

嵌合抗原受體（CAR）-T 細(xì)胞療法，已徹底改變了血液系統(tǒng)惡性腫瘤的治療，并且還在不斷改變自身免疫疾病等其他多種疾病的治療方式。然而，當(dāng)前的 CAR-T 細(xì)胞療法存在一些局限性，這些局限性阻礙了其在更廣泛的應(yīng)用中的治療效果，其中部分原因可能歸結(jié)于 T 細(xì)胞的固有特性。例如，在面對占據(jù)癌癥絕大多數(shù)的實體瘤時，CAR-T 細(xì)胞療法往往遭遇滑鐵盧。

為了打破這些瓶頸，科學(xué)家們腦洞大開：既然常規(guī) T 細(xì)胞有局限，為什么不換上 T 細(xì)胞之外的其他免疫細(xì)胞試一試？

近日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院黃河教授、胡永仙教授作為共同通訊作者，李俠、林海坤、梁捷翰、金鑫作為共同第一作者，在 Nature 系列綜述期刊Nature Reviews Engineering上發(fā)表了題為：CAR-X cell engineering 的綜述論文。

在這篇綜述論文，作者們討論了用于治療應(yīng)用的替代性 CAR 工程免疫細(xì)胞——CAR-X 細(xì)胞，重點闡述了獨特的免疫屬性、細(xì)胞特異性制造策略以及 CAR 設(shè)計如何應(yīng)對傳統(tǒng) CAR-T 細(xì)胞療法所面臨的挑戰(zhàn)。

該綜述論文的要點：

• 傳統(tǒng) CAR-T 細(xì)胞存在的局限性，包括耗竭、抗原異質(zhì)性以及對實體瘤浸潤能力差，推動了替代性 CAR 工程免疫細(xì)胞（CAR-X 細(xì)胞）平臺的發(fā)展。

• CAR-X 細(xì)胞平臺利用特定譜系的免疫生物學(xué)特性，例如先天細(xì)胞毒性、組織趨向性、免疫調(diào)節(jié)或降低的同種異體反應(yīng)性，來克服傳統(tǒng) T 細(xì)胞固有的功能限制。

• CAR-X 細(xì)胞療法的療效需要針對不同譜系的 CAR 設(shè)計和制造策略，包括細(xì)胞來源、擴(kuò)增方案以及基因編輯的兼容性，這些因素共同決定了其可擴(kuò)展性和轉(zhuǎn)化的穩(wěn)健性。

• CAR-NK 細(xì)胞、CAR-M 細(xì)胞、CAR-Treg 細(xì)胞和 CAR-NKT 細(xì)胞療法的早期臨床評估表明其可行性和獨特的治療益處，包括降低炎癥毒性、減少同種異體反應(yīng)風(fēng)險或?qū)崿F(xiàn)靶向免疫抑制

• CAR-X 細(xì)胞療法的治療效果取決于細(xì)胞的持久性、可擴(kuò)展的生產(chǎn)制造以及安全性控制，同時還需要更深入的機(jī)制理解，以實現(xiàn)針對不同譜系的下一代 CAR 工程設(shè)計。

CAR-NK細(xì)胞 —— “現(xiàn)貨型”安全先鋒

NK 細(xì)胞（自然殺傷細(xì)胞）是我們體內(nèi)自帶的第一道防線，天生就有“火眼金睛”，能迅速識別并剿滅異常細(xì)胞。

核心優(yōu)勢：安全、低毒、現(xiàn)貨化 NK 細(xì)胞的殺傷不依賴于特定的抗原識別機(jī)制（MHC 非依賴），這意味著它們引發(fā)嚴(yán)重排異反應(yīng)和細(xì)胞因子風(fēng)暴（CRS）的風(fēng)險極低。因為它們不用像 T 細(xì)胞那樣在體外經(jīng)歷漫長的改造和擴(kuò)增，非常適合打造“現(xiàn)貨型”（off-the-shelf）的通用抗癌細(xì)胞療法。

面臨挑戰(zhàn)：壽命太短，NK 細(xì)胞最大的軟肋是在體內(nèi)的存活時間較短（約 1-2 周），且難以像 T 細(xì)胞那樣大量擴(kuò)增，導(dǎo)致持續(xù)的抗腫瘤火力不足。

CAR-M細(xì)胞—— 實體瘤的“破城錘”

如果說 T 細(xì)胞是精準(zhǔn)的特種部隊，那巨噬細(xì)胞就是體型龐大、威力十足的重裝步兵。它們是實體瘤微環(huán)境中最常見的免疫細(xì)胞。

核心優(yōu)勢：超強(qiáng)滲透與吞噬能力巨噬細(xì)胞天生具備極強(qiáng)的組織浸潤能力，能夠輕松穿越致密的細(xì)胞外基質(zhì)，直達(dá)實體瘤內(nèi)部。它們不僅能通過吞噬作用“生吞”腫瘤細(xì)胞，還能分泌酶類降解腫瘤的物理屏障，甚至呼朋喚友，招募其他免疫細(xì)胞前來助陣。

面臨挑戰(zhàn)：容易“黑化”這也是巨噬細(xì)胞最讓人頭疼的地方。在腫瘤微環(huán)境中，原本抗癌的巨噬細(xì)胞極易被“策反”，轉(zhuǎn)變成促進(jìn)腫瘤生長的 M2 型巨噬細(xì)胞。如何讓它們堅守抗癌陣營，是當(dāng)前 CAR-M 細(xì)胞改造的重點。

CAR-Treg細(xì)胞 —— 自帶“熄火”技能的和平衛(wèi)士

調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（Treg）是免疫系統(tǒng)的“剎車”，專門負(fù)責(zé)平息過度的免疫反應(yīng)。

核心優(yōu)勢：精準(zhǔn)抑制免疫，治療自身免疫病傳統(tǒng)觀點認(rèn)為抗癌要激活免疫，但有時候免疫反應(yīng)過激同樣致命（比如嚴(yán)重的炎癥或自身免疫疾病）�？茖W(xué)家反其道而行之，利用CAR-Treg 細(xì)胞來精準(zhǔn)靶向并抑制特定部位的免疫反應(yīng)。這不僅有望治療癌癥，更在治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、克羅恩病等自身免疫疾病及抗移植排異方面展現(xiàn)出巨大潛力。

面臨挑戰(zhàn)：剎車踩太死，如果 CAR-Treg 細(xì)胞在體內(nèi)失控，可能會導(dǎo)致患者整體免疫力低下，增加感染和患癌風(fēng)險。此外，它們在體外的擴(kuò)增難度也比較大。

非常規(guī)T細(xì)胞 —— 隱藏的“奇門遁甲”

除了上述熟面孔，還有一些小眾但極其強(qiáng)悍的免疫細(xì)胞被納入 CAR-X 細(xì)胞版圖，包括γδ T 細(xì)胞、恒定自然殺傷 T 細(xì)胞（iNKT 細(xì)胞）和黏膜相關(guān)恒定 T 細(xì)胞（MAIT 細(xì)胞）。

核心優(yōu)勢：無視免疫逃逸，深入虎穴常規(guī)T細(xì)胞識別抗原就像對暗號，一旦腫瘤細(xì)胞耍詐（下調(diào)抗原表達(dá)），T 細(xì)胞就會撲空。而這些非常規(guī) T 細(xì)胞識別病原體的方式非常獨特（MHC 非依賴），讓腫瘤細(xì)胞的偽裝徹底失效。特別是 iNKT 細(xì)胞，它們不僅殺傷力強(qiáng)，還能敏銳地嗅到腫瘤釋放的化學(xué)信號，像導(dǎo)航導(dǎo)彈一樣精準(zhǔn)滲透到實體瘤深處。

面臨挑戰(zhàn)：兵力不足，這類細(xì)胞在人體內(nèi)極其罕見（僅占 T 細(xì)胞中的極小比例），想要在體外把它們“訓(xùn)練”成龐大的抗癌大軍，技術(shù)上極具挑戰(zhàn)。

CAR-X 細(xì)胞的免疫生物學(xué)、制造及轉(zhuǎn)化應(yīng)用方面

不同 CAR-X 細(xì)胞的通用功能特性

CAR-X 細(xì)胞的制造及 CAR 的構(gòu)建

不同 CAR-X 細(xì)胞的治療應(yīng)用

正在進(jìn)行的 CAR-X 細(xì)胞臨床試驗

未來屬于“組合拳”

從單一的 CAR-T，到百花齊放的 CAR-X，這不僅是細(xì)胞種類的簡單替換，更是免疫生物學(xué)與基因工程學(xué)的深度碰撞。每種 CAR-X 細(xì)胞都有其獨特的“性格”和擅長的“戰(zhàn)場”。

未來的免疫細(xì)胞療法，或許不再是單打獨斗，而是根據(jù)患者的具體病情，量身定制 CAR-T、CAR-NK 與 CAR-M 等聯(lián)合療法。正如這篇綜述所言，隨著制造工藝的成熟和安全性的把控，這個“復(fù)仇者聯(lián)盟”必將在抗擊癌癥乃至自身免疫疾病的道路上，創(chuàng)造更多奇跡。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s44222-026-00430-w