撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

癌癥干細(xì)胞（Cancer stem cell，CSC）是一種具有自我更新能力且對治療有抗性的細(xì)胞亞群，表現(xiàn)出強大的免疫逃逸特性。然而，在理解腫瘤干細(xì)胞如何通過分子回路在空間上重編程免疫細(xì)胞動態(tài)以建立促腫瘤生成的微環(huán)境方面，仍存在關(guān)鍵的知識空白。

三陰性乳腺癌（TNBC）以雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人表皮生長因子受體 2（HER2）均無表達(dá)為特征，是最具侵襲性的乳腺癌亞型，治療選擇有限，臨床預(yù)后不良。盡管阻斷 PD-1/PD-L1 信號軸的免疫檢查點抑制劑（ICI）已獲批用于三陰性乳腺癌（TNBC）的治療，但原發(fā)性和繼發(fā)性耐藥仍是主要的臨床障礙。與其它亞型相比，三陰性乳腺癌（TNBC）表現(xiàn)出顯著的腫瘤干細(xì)胞（CSC）富集，呈現(xiàn)出基底樣特征，從而驅(qū)動腫瘤異質(zhì)性、轉(zhuǎn)移擴散和免疫逃逸。這種生物學(xué)特性使三陰性乳腺癌（TNBC）成為研究腫瘤干細(xì)胞（CSC）與腫瘤微環(huán)境（TME）雙向交互作用的典型模型。解讀這些相互作用可能會揭示新的免疫治療靶點，并通過藥理協(xié)同作用優(yōu)化聯(lián)合治療方案（免疫檢查點抑制劑 + 癌癥干細(xì)胞靶向藥物）。

2026 年 5 月 6 日，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院王紅霞、劉文婷、陶中華、曹依群作為共同通訊作者（范廣建、金娟、王潔、Xu Jingxuan為論文共同第一作者），在Cancer Cell期刊發(fā)表了題為：Cancer stem cells orchestrate immune evasion through extracellular vesicle-mediated noncanonical signaling pathways 的研究論文。

該研究首次揭示了乳腺癌中的癌癥干細(xì)胞（CSC）通過富含TSPAN8蛋白的細(xì)胞外囊泡（EV），通過非經(jīng)典信號通路誘導(dǎo)免疫抑制性的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）形成，從而幫助腫瘤免疫逃逸。這些發(fā)現(xiàn)為三陰性乳腺癌（TNBC）的免疫治療提供聯(lián)合治療新策略。

腫瘤細(xì)胞通過重編程腫瘤微環(huán)境（TME）來逃避免疫攻擊。在這項最新研究中，研究團隊通過多重單細(xì)胞蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)，對初治三陰性乳腺癌（TNBC）樣本中的 50 種 TME 相關(guān)蛋白進行分析，發(fā)現(xiàn)癌癥干細(xì)胞（CSC）通過細(xì)胞外囊泡（EV）介導(dǎo)的旁分泌信號，驅(qū)動調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（Treg）的分化與擴增。CSC 來源的 EV 上的整合膜蛋白TSPAN8，與 T 細(xì)胞表面的CD103（即整合素 αEβ7）相互作用，觸發(fā) LKB1-STRAD-MO25 復(fù)合物的形成，并依次磷酸化 LKB1 和 AMPKα。該信號級聯(lián)反應(yīng)增強了 FOXP3 的表達(dá)，而 FOXP3 又反式激活 CD103，由此形成一個驅(qū)動免疫抑制性 CD103+ FOXP3+ Treg 細(xì)胞克隆擴增及其相關(guān)生態(tài)位的正向反饋環(huán)路。這種基于 EV 膜拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的作用機制獨立于經(jīng)典的 EV 內(nèi)容物的內(nèi)化途徑。

在臨床前模型中，使用單克隆抗體中和 TSPAN8+ EV 能夠與抗 PD-1 療法產(chǎn)生協(xié)同作用，這提示了一種同時靶向癌癥干細(xì)胞（CSC）和腫瘤微環(huán)境（TME）免疫抑制的潛在策略，尤其適用于 TSPAN8+ CSC 高豐度的三陰性乳腺癌（TNBC）。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(26)00215-1