近年來，免疫檢查點(diǎn)阻斷劑（ICB）療法在多種癌癥治療中取得了成效。然而，隨著更多臨床數(shù)據(jù)涌現(xiàn)，科學(xué)家也意識到ICB療法存在一定的治療差異性，它對某些患者療效顯著，但另一部分患者則可能難以產(chǎn)生響應(yīng)，或者極易發(fā)生耐藥。這意味著，腫瘤還存在一些免疫逃逸機(jī)制尚未被發(fā)現(xiàn)，這些機(jī)制可能正是導(dǎo)致ICB失效的原因。

近期，《科學(xué)-免疫學(xué)》一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞可以主動削弱免疫系統(tǒng)防御能力，將附近的免疫細(xì)胞重編程為抑制狀態(tài)。研究揭示了一種癌細(xì)胞表達(dá)的Claudins蛋白，它能與免疫細(xì)胞緊密結(jié)合，并重編程免疫活性。在這一機(jī)制幫助下，腫瘤能夠有效逃避天然的免疫監(jiān)視和攻擊，并讓ICB療法的效果大打折扣。

根據(jù)論文，在腫瘤微環(huán)境中，髓系細(xì)胞是極其豐富的免疫細(xì)胞類型。然而，這些細(xì)胞在腫瘤局部微環(huán)境信號的作用下，大部分轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂忻庖咭种乒δ艿募?xì)胞。在這一免疫抑制效應(yīng)中，LILRB蛋白發(fā)揮了關(guān)鍵作用。

LILRB家族蛋白屬于白細(xì)胞免疫球蛋白樣受體，當(dāng)它與相應(yīng)配體結(jié)合后，能夠募集磷酸酶，從而抑制免疫細(xì)胞的活化。既往研究表明，阻斷LILRB家族蛋白成員介導(dǎo)的信號通路，可以促進(jìn)抗腫瘤免疫應(yīng)答。

圖片來源：123RF

而研究通過大規(guī)模篩選發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞表面會高度表達(dá)Claudins蛋白，它也被稱作緊密連接蛋白。在正常組織中，Claudins負(fù)責(zé)細(xì)胞間的粘合，維持組織結(jié)構(gòu)。但在癌細(xì)胞中，這些蛋白變得異常活躍、暴露在細(xì)胞表面，變成了癌細(xì)胞的工具。

癌細(xì)胞會通過Claudins蛋白主動激活免疫細(xì)胞表面LILRB家族的LILRB2受體。兩者的相互作用會顯著激活免疫抑制效應(yīng)。這就像踩下了免疫細(xì)胞的剎車，讓原本應(yīng)該攻擊腫瘤的髓系細(xì)胞變成了免疫抑制細(xì)胞。它們不僅自己不攻擊腫瘤，還會阻止其他免疫細(xì)胞，如殺傷性T細(xì)胞發(fā)揮作用。

此外，研究人員發(fā)現(xiàn)這種相互作用是雙向的。Claudins和LILRB2的結(jié)合不僅抑制了免疫細(xì)胞活性，同時還會反過來給癌細(xì)胞發(fā)送生長信號，讓癌細(xì)胞增殖得更快。

研究團(tuán)隊(duì)還分析了5種不同癌癥患者的組織樣本，包括胰腺癌、腎癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌和乳腺癌。他們發(fā)現(xiàn)，在腫瘤組織中，LILRB2?的免疫細(xì)胞與Claudin?的癌細(xì)胞在空間上越靠近，患者的治療預(yù)后就越差。

既然兩個蛋白的相互作用是導(dǎo)致免疫抑制的問題關(guān)鍵，那么阻斷這個結(jié)合過程，自然就成了潛在的治療方向。

圖片來源：123RF

研究人員在小鼠模型中，使用LILRB2抗體成功阻斷了Claudins與LILRB2的相互作用。結(jié)果顯示，腫瘤生長受到明顯抑制，癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移也顯著減少。更具臨床意義的是，當(dāng)LILRB2抗體與現(xiàn)有的PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合使用時，抗腫瘤效果進(jìn)一步增強(qiáng)。

這表明，LILRB2是一個針對髓系細(xì)胞的治療新靶點(diǎn)。傳統(tǒng)的免疫治療主要作用于T細(xì)胞，而LILRB2抗體則是作用于巨噬細(xì)胞、MDSC等髓系細(xì)胞。兩者聯(lián)合使用，相當(dāng)于同時解除了T細(xì)胞和髓系細(xì)胞的抑制狀態(tài)，形成“雙重激活”的抗腫瘤免疫反應(yīng)。

許多實(shí)體瘤由于內(nèi)部缺乏有效的T細(xì)胞浸潤被稱為“冷腫瘤”，它們對現(xiàn)有的免疫治療反應(yīng)不佳。而這項(xiàng)研究表明，Claudin-LILRB2結(jié)合在這些腫瘤中可能活躍存在，靶向這一通路有望將“冷腫瘤”轉(zhuǎn)變?yōu)椤盁崮[瘤”，為那些對當(dāng)前免疫治療無效的患者帶來新的希望。

參考資料：

[1] Xiaoye Liu et al, Claudins interact with LILRB immune inhibitory receptors to promote myeloid immunosuppression in cancer, Science Immunology (2026). DOI: 10.1126/sciimmunol.adt7832

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