作者：seacat

在今年的2026 歐洲肺癌大會（ELCC） 上，一項備受期待的肺癌臨床試驗結(jié)果引起了臨床界與患者家庭的廣泛關(guān)注：由BioNTech與 OncoC4 （昂科醫(yī)藥）聯(lián)合開發(fā)的新免疫療法藥物gotistobart（又稱 BNT316 / ONC-392） 在 PRESERVE-003 3 期臨床試驗的第一階段中展現(xiàn)了明顯的療效優(yōu)勢。

這不僅讓醫(yī)學界看到了新的治療路徑，也為此前接受過免疫治療后病情惡化的肺鱗癌患者帶來潛在希望。

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什么是 gotistobart？

gotistobart屬于 “免疫檢查點抑制劑” 里的新一代 CTLA-4 抗體藥物。它的目標是增強人體免疫系統(tǒng)對癌細胞的攻擊力，尤其是對常規(guī)免疫療法已經(jīng)失效的肺鱗癌患者。

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為什么說gotistobart “與眾不同”？

CTLA-4在T細胞上表達，尤其在調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）上高表達，是抑制免疫應(yīng)答的經(jīng)典免疫檢查點。

其作用原理是T細胞表面的CTLA-4與抗原提呈細胞（APC）表面的B7分子結(jié)合并內(nèi)吞B7，實現(xiàn)清除APC表面的B7分子，從而阻斷T細胞活化，發(fā)揮免疫抑制作用。

在正常機體中CTLA-4可以阻止免疫系統(tǒng)攻擊正常組織，防止發(fā)生免疫性疾病，但腫瘤細胞利用這一點，在腫瘤微環(huán)境中富集了大量CTLA-4高表達的Treg實現(xiàn)了免疫逃逸。

傳統(tǒng)的CTLA-4抗體藥物通過阻斷這一機制，從而“解鎖”被抑制的T細胞，恢復其殺傷腫瘤的能力，此外CTLA-4抗體可利用抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用（ADCC）直接清除Treg。

傳統(tǒng)的 CTLA-4 抗體藥物在臨床上已經(jīng)使用多年，但它們在療效和副作用平衡方面存在一定挑戰(zhàn)，具體而言，在目前獲批的利用CTLA-4通路的治療中，CTLA-4蛋白會在CTLA-4抗體將其拖入T細胞的溶酶體后降解。

這意味著CTLA-4抗體丟失靶點不再能有效靶向Treg并利用ADCC清除Treg，降低了CTLA-4抗體的臨床活性。同時，目前獲批的抗體對CTLA-4蛋白的降解增加了其對正常組織的毒性。

圖一 CTLA-4抗體原理

而 gotistobart 的設(shè)計有一個關(guān)鍵特點：pH 敏感性循環(huán)機制。

當gotistobart在Treg細胞表面與CTLA-4蛋白結(jié)合形成復合物，復合物會被內(nèi)化進細胞內(nèi)。由于細胞內(nèi)pH值的酸化，兩者解離，使CTLA-4蛋白得以返回細胞表面，繼續(xù)在抗癌信號傳導中發(fā)揮作用。

實際上，gotistobart被設(shè)計為通過保留CTLA-4蛋白的循環(huán)已持續(xù)地利用ADCC選擇性地耗竭腫瘤微環(huán)境中的Treg，以解除對免疫細胞的抑制。

而在周圍正常組織中，保留CTLA-4的循環(huán)也保留了其控制自身反應(yīng)性T細胞的能力，抑制反應(yīng)性T細胞攻擊正常細胞，從而減少了免疫治療相關(guān)不良事件（irAEs）。

通俗地說，gotistobart更“聰明地”發(fā)揮作用，持續(xù)在腫瘤微環(huán)境中清除Treg，提高免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤的效率，同時減少了不必要的副作用。這一點與傳統(tǒng) CTLA-4 抗體相比，就像是“升級版”，更有針對性、更安全。

圖二 Gotistobart 原理

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PRESERVE-003 是怎樣的一項研究？

PRESERVE-003 是一項隨機、開放標簽、全球多中心的 3 期臨床試驗，旨在比較 gotistobart 單藥療法 與傳統(tǒng)化療藥物 多西他賽（docetaxel） 在既往接受過免疫檢查點抑制劑（PD-(L)1 抑制劑）聯(lián)合/順序化療后仍出現(xiàn)疾病進展的鱗狀非小細胞肺癌（sqNSCLC）患者 中的療效與安全性。

這類患者預后較差，一線免疫化療進展后治療選擇有限，過去20年間，二線治療的標準始終停留在多西他賽。

然而，多西他賽的療效有限，中位生存期僅在8.0至9.4個月之間，且伴隨顯著的毒副作用。因此PRESERVE-003研究納入的是臨床上最迫切需要新治療方案的人群之一。

試驗組患者更難治

ELCC 2026口頭報告了PRESERVE-003研究第一階段的數(shù)據(jù)

在第一階段分析中，總共 87 例 sqNSCLC 患者 被納入，并按 1:1 隨機分配接受兩種治療方案：

• Gotistobart 組：45 例患者
• 多西他賽（對照）組：42 例患者

患者的平均年齡為 65 歲。有意思的是，盡管 gotistobart 組在入組時有 更高比例的肝轉(zhuǎn)移（13.3% vs 4.8%）和腦轉(zhuǎn)移（13.3% vs 9.5%），這意味著這組患者在基線時病情可能更復雜、更難治療，但后續(xù)療效仍優(yōu)于對照組。

重點療效指標：ORR、PFS、OS 是什么意思？

在解讀研究數(shù)據(jù)前，先通俗解釋三個專業(yè)名詞：

• ORR（客觀緩解率）：腫瘤明顯縮小或消失的患者比例。
• PFS（無進展生存期）：患者接受治療后，癌癥在一段時間內(nèi)沒有惡化的時間長短。
• OS（總生存期）：從開始治療起，患者存活的總體時間，是衡量療效最權(quán)威的終點。

PRESERVE-003 階段·1 的核心成果

總生存期（OS）——最大亮點！

在中位隨訪 14.5 個月 后：

gotistobart 組的中位 OS： 尚未達到，這意味著超過一半的患者仍然健在。

多西他賽組的中位OS： 10.0 個月

• 死亡風險降低約 54%（HR = 0.46）
• 12 個月總生存率：
• gotistobart：63.1%
• 多西他賽：30.3%

也就是說，使用 gotistobart 的患者在 1 年后存活的比例相比對照組翻倍，這對于免疫化療都已耐藥的患者來說是非常顯著的獲益。

圖三 OS曲線

客觀緩解率（ORR）顯著提高：

• gotistobart：20.0%
• 多西他賽：4.8%

這意味著 gotistobart 組中 五分之一的患者腫瘤明顯縮小，而傳統(tǒng)化療組的有效率很低。

圖四 腫瘤變化瀑布圖

緩解持續(xù)時間（DoR）

除了有反應(yīng)，維持反應(yīng)的時間也非常重要：

• gotistobart：中位約11.0 個月
• 多西他賽：約 3.8 個月

說明 gotistobart 的反應(yīng)更持久，不易復發(fā)。

無進展生存期（PFS）

中位 PFS 在兩組之間看起來接近（gotistobart 2.4 vs 多西他賽2.6個月），但關(guān)鍵在后期的數(shù)據(jù)，到了 12 個月時：

• gotistobart 組25.2% 的患者仍未進展
• 多西他賽組為 0%

也就是說，gotistobart 有一部分患者在很長時間內(nèi)保持疾病穩(wěn)定，這種“PFS 拖尾效應(yīng)”常見于免疫療法，代表少數(shù)患者能獲得長期益處。此外gotistobart 組PFS和OS差異較大，似乎意味著gotistobart組患者即使進展，后續(xù)治療仍較多西他賽組更有效。

圖五 PFS 曲線

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安全性如何？不良反應(yīng)會不會很嚴重？

安全性是患者及家屬最關(guān)心的問題。PRESERVE-003 的數(shù)據(jù)顯示≥3 級治療相關(guān)不良事件（TRAEs）：

• gotistobart：42.2%
• 多西他賽：48.8%

兩組相差不大，但需要特別注意的是：

多西他賽組合常見的血液學毒性（比如中性粒細胞減少）更常見，而 gotistobart 主要的副作用是一些可控的免疫相關(guān)事件，比如：結(jié)腸炎約 8.9%。

這些免疫相關(guān)副作用在現(xiàn)有的臨床指南中是可以通過激素等方法管理的。整體來看，gotistobart 在提升療效的同時安全性整體可控。

值得一提的是，有少部分患者（約 15.6%）用藥時間超過 12 個月，說明長期用藥也是可能的，這在初代 CTLA-4 抗體藥物中是非常罕見的。

圖六 安全性匯總

圖七 不良反應(yīng)對比

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對患者和家屬意味著什么？

PRESERVE-003 階段·1 的結(jié)果為我們帶來了幾個重要信號：

1. gotistobart 比傳統(tǒng)化療更有可能延長生命

2. 部分患者可以長期受益并保持穩(wěn)定的疾病控制

3. 副作用整體在可管理范圍內(nèi)

4. 這是一種不依賴化療的新型免疫方案

這些數(shù)據(jù)特別鼓舞人心，給治療選擇極為有限的免疫化療耐藥肺鱗癌患者群體中帶來希望

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小結(jié)

PRESERVE-003 是一項全球 3 期研究，針對免疫化療耐藥的肺鱗癌患者。

該研究的初步數(shù)據(jù)顯示gotistobart 比標準化療有更好的生存優(yōu)勢、較高的客觀緩解率及更長的緩解持續(xù)時間。安全性可控，不良反應(yīng)整體不高于對照組。

這可能為未來構(gòu)建“無化療、免疫主導”的治療方案打開新方向。

去年中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）已授予gotistobart（BNT316/ONC-392）突破性治療（BTD）認定，用于治療既往免疫檢查療法（IO）病情進展的鱗狀細胞非小細胞肺癌（sqNSCLC）患者。

這意味著gotistobart有望在國內(nèi)上市。

參考文獻

Cho, B.C., Balaraman, R., Chen, HJ. et al. Gotistobart or docetaxel in metastatic squamous non-small cell lung cancer: stage 1 of the randomized phase 3 PRESERVE-003 trial. Nat Med (2026). https://doi.org/10.1038/s41591-026-04323-8

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