說(shuō)起這些年聊的抗衰天然產(chǎn)物，上一個(gè)低調(diào)且有實(shí)力的“大佬”，還是PQQ。

但若說(shuō)PQQ的常年發(fā)文數(shù)僅在雷帕、胍胍的零頭，那么人們對(duì)今天這個(gè)物質(zhì)的研究，可能還不及PQQ的十分之一。它就是D-松醇（D-Pinitol，以下簡(jiǎn)稱DP）

不過(guò)，研究"冷門"是真，DP有“前途”也是真。最近，南昌大學(xué)吳桂生教授團(tuán)隊(duì)發(fā)表研究顯示：DP能將線蟲的壽命延長(zhǎng)約28.6%。更難得的是，它還能協(xié)同細(xì)胞抗氧化、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)和自噬這三大關(guān)鍵防線一起抗衰，主打一個(gè)實(shí)力不可小覷[1]。

僅站在抗衰延壽角度回顧，目前D-松醇主要在這幾個(gè)領(lǐng)域發(fā)光發(fā)熱：

首先是易引起多種并發(fā)癥的老年糖尿病領(lǐng)域。它被發(fā)現(xiàn)能改善心肌纖維化和細(xì)胞凋亡，有望干預(yù)糖尿病心肌病[2]；在加速衰老的糖尿病認(rèn)知障礙小鼠中，它還能保護(hù)海馬組織，緩解小鼠的記憶力

圖注：D-松醇改善糖尿病小鼠的認(rèn)知功能

其次是在阿爾茨海默?。ˋD）中的“小試牛刀”。在更接近人類AD病理的轉(zhuǎn)基因小鼠身上，有研究曾報(bào)道：D-松醇能通過(guò)多重途徑緩解病癥早期的認(rèn)知衰退，有望成為AD潛在的調(diào)節(jié)劑

不過(guò)，能延長(zhǎng)壽命和健康壽命，或許才是它被抗衰圈逐漸看重的原因。

2022年，有研究發(fā)現(xiàn)，D-松醇能延長(zhǎng)雄性果蠅的壽命，并改善其腸道健康[5]；一年后，在線蟲身上，其延壽潛力被再次證明[6]；

圖注：D-松醇在各環(huán)境下延長(zhǎng)線蟲的壽命

此外，在干預(yù)yan癥性骨病[7]、絕經(jīng)后綜合征[8]、皮膚愈合和管理[9]等領(lǐng)域，D-松醇均表現(xiàn)出了積極的作用。這很難不讓人遐想：它會(huì)不會(huì)就是下一個(gè)抗衰好物？

先來(lái)說(shuō)說(shuō)這次的發(fā)現(xiàn)。

研究觀察到，D-松醇能延長(zhǎng)野生線蟲的壽命，且呈劑量依賴性，200 μM時(shí)效果最好，平均壽命能延長(zhǎng)28.57%。同時(shí)，它還能維持線蟲的神經(jīng)肌肉性能、線粒體完整性以及代謝平衡，表明它還管健康壽命。

圖注：D-松醇能延長(zhǎng)野生線蟲的壽命和健康壽命

在帕金森病、亨廷頓病，以及老年癡呆等腦部疾病中，D-松醇抑制了多種蛋白質(zhì)毒性，延緩了線蟲的大腦功能衰退。眾所周知，與年齡相關(guān)的蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失調(diào)是多種神經(jīng)退行性jb發(fā)病的重要原因。

圖注：D-松醇減少了多種毒性蛋白的聚集

相關(guān)基因分析則顯示，D-松醇能同時(shí)啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)三個(gè)關(guān)鍵的“長(zhǎng)壽基因程序”——蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)基因、抗氧化防御基因、以及代謝重塑基因。這些基因的上調(diào)是細(xì)胞增強(qiáng)恢復(fù)力和促進(jìn)長(zhǎng)壽的重要特征。

接下來(lái)，我們來(lái)重點(diǎn)解析一下D-松醇抗衰延壽的獨(dú)特機(jī)制。

No.1

增強(qiáng)蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)

很多長(zhǎng)壽動(dòng)物的一個(gè)共同特點(diǎn)是：特別能扛壓（比如耐熱、耐氧化）。這種耐力本質(zhì)與其細(xì)胞維持蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的能力有關(guān)。

研究發(fā)現(xiàn)，D-松醇能幫助熱應(yīng)激野生線蟲提高20.90%的存活率。但它并不充當(dāng)小分子伴侶藥物，直接去幫蛋白質(zhì)正確折疊。而是會(huì)激活細(xì)胞內(nèi)更上游的通路——分別以atfs-1和hsf-1轉(zhuǎn)錄因子為指揮官的線粒體內(nèi)蛋白質(zhì)修復(fù)機(jī)制和細(xì)胞質(zhì)內(nèi)蛋白修復(fù)機(jī)制

圖注：DP增加線蟲耐熱性需要atfs-1和hsf-1轉(zhuǎn)錄因子（上），DP上調(diào)hsf-1及下游伴侶蛋白基因的表達(dá)（下）

通過(guò)激活生物體內(nèi)固有的應(yīng)激反應(yīng)通路，讓細(xì)胞自己去啟動(dòng)一套強(qiáng)大的伴侶蛋白網(wǎng)絡(luò)，從而增強(qiáng)蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)，這妥妥的“授人以魚（小分子伴侶藥物相幫），不如授人以漁（自己變強(qiáng)）”。

No.2

提升抗氧化防御

對(duì)于抗氧化防御，D-松醇通過(guò)激活上游的p38 MAPK信號(hào)通路，來(lái)激活核心轉(zhuǎn)錄因子SKN-1（哺乳動(dòng)物Nrf2），從而啟動(dòng)下游抗氧化基因的表達(dá)；同時(shí)，它還激活長(zhǎng)壽相關(guān)通路DAF-16，使其進(jìn)入細(xì)胞核，共同調(diào)控抗氧化及應(yīng)激抵抗基因的表達(dá)。

在一番操作下，D-松醇成功使急性氧化應(yīng)激下的線蟲存活時(shí)間比對(duì)照組延長(zhǎng)了14.29%；細(xì)胞整體ROS水平降低了約32%，脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物減少，抗氧化酶活性均顯著提升……

圖注：D-松醇抗氧化防御機(jī)制及其改善效果

No.3

促進(jìn)自噬激活

自噬是細(xì)胞自帶的“垃圾清理系統(tǒng)”，負(fù)責(zé)清除受損的蛋白質(zhì)和細(xì)胞器。激活自噬被認(rèn)為是延長(zhǎng)壽命的關(guān)鍵機(jī)制之一。

D-松醇通過(guò)激活HLH-30（自噬主開(kāi)關(guān)，對(duì)應(yīng)哺乳動(dòng)物的TFEB）及其下游靶基因，促使細(xì)胞進(jìn)入“大掃除模式”——實(shí)驗(yàn)觀察到線蟲體內(nèi)負(fù)責(zé)結(jié)合待降解蛋白、一起被包進(jìn)自噬體的標(biāo)志物SQST水平的降低，提示D-松醇干預(yù)下，自噬機(jī)器在高速運(yùn)轉(zhuǎn)

圖注：自噬是D-松醇延壽所必須的（上）；D-松醇促進(jìn)HLH-30及其靶基因的表達(dá)

此外，D-松醇顯著增強(qiáng)了線粒體自噬標(biāo)志物PINK-1的水平，表明線粒體自噬被激活。這有助于促進(jìn)受損線粒體的清除與更新，從而維持線粒體在衰老過(guò)程中的形態(tài)和功能穩(wěn)態(tài)

這種促進(jìn)自噬作用，加上之前提到的蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)維護(hù)和抗氧化防御的增強(qiáng)，共同幫助線蟲的細(xì)胞在衰老過(guò)程中保持了健康和活力。

目前也只有這項(xiàng)研究，比較系統(tǒng)的翻開(kāi)了D-松醇抗衰延壽的這三張關(guān)鍵邏輯底牌。

科學(xué)家們正在從常見(jiàn)的植物如三角梅、甘草中提取D-松醇，驗(yàn)證其改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷或糖尿病的潛力[10,11]；

在人類研究中，其口服后呈劑量依賴性吸收，過(guò)程緩慢持久（約4小時(shí)達(dá)峰值，半衰期超過(guò)5小時(shí)），有保護(hù)胰腺的作用，對(duì)預(yù)防或治療胰島素抵抗相關(guān)的病有潛在價(jià)值[12]（按一個(gè)成年人體重60kg換算：?jiǎn)未慰诜?00-900mg，或糖漿形式每天不超過(guò)1500mg較安全）；

圖注：10名男女受試者空腹12小時(shí)后服用D-松醇的吸收情況

值得一提的是，對(duì)“添加糖有害，而人造甜味劑可能破壞腸道菌群”的困境，D-松醇正在提供新型甜味劑的方案（特定的糖比例+D-松醇）。人體數(shù)據(jù)初步表明，其代謝調(diào)節(jié)功能，可能有助于“修飾”傳統(tǒng)糖的不良代謝影響[13]。

那它的獲取來(lái)源有哪些呢？

D-松醇最先在松科植物中被發(fā)現(xiàn)和命名。后來(lái)發(fā)現(xiàn)它在豆科植物中含量豐富，如角豆（5.5%）、青豌豆莢（含量0.084%）、青荷蘭豆（0.190%）、青長(zhǎng)豆角（0.203%）、荷蘭豆（0.342%）等，其含量差異還與豆科植物處于不同的生長(zhǎng)階段有關(guān)[14-16]。

圖注：角豆（最主要的商業(yè)應(yīng)用來(lái)源）和青長(zhǎng)豆角（山東人別怕）

在歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家，D-松醇保健品其實(shí)已有應(yīng)用，比如用于卵巢健康和胰島素敏感性維護(hù)和支持的d-Pinitol 600膠囊[17]、D-松醇糖漿、D-松醇烘焙粉[18]等等，國(guó)內(nèi)也看到部分包含角豆提取物的壓片糖果、飲品等，足見(jiàn)其應(yīng)用前景。

雖然，D-松醇的抗衰研究還處于非常早期，但“相對(duì)安全”、“功能全面”已成了它的突出名片。未來(lái)，能否成為下一個(gè)抗衰好物，讓我們拭目以待……

[本文的名稱是《D-pinitol extends the lifespan of Caenorhabditis elegans through integrated antioxidant defense, proteostasis, and autophagy signaling》，發(fā)表于《npj Aging》期刊，通訊作者是南昌大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院的吳桂生教授。第一作者是Lin Shi。本研究資助來(lái)源：國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（項(xiàng)目號(hào)：2023YFC3603300）；江西省衰老與疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（項(xiàng)目號(hào)：2024SSY07161）；江西省主要學(xué)科學(xué)術(shù)和技術(shù)帶頭人項(xiàng)目（項(xiàng)目號(hào)：20232BCJ22024）；江西省自然科學(xué)基金（項(xiàng)目號(hào)：20232ACB206015）。]

參考文獻(xiàn)