多發(fā)性骨髓瘤（MM）的發(fā)生與發(fā)展是復(fù)雜的過程，其關(guān)鍵挑戰(zhàn)在于理解MM起始細(xì)胞（MICs）的惡性轉(zhuǎn)化機(jī)制及其驅(qū)動(dòng)基因。

2025年11月19日，中南大學(xué)周文，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院程濤，軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院陳河兵和徐州醫(yī)科大學(xué)徐開林共同通訊在ScienceTranslationalMedicine在線發(fā)表題為“Targeting the origins of multiple myeloma along hematopoietic stem cell lymphoid lineage differentiation”的研究論文。該研究通過單細(xì)胞測(cè)序及遺傳示蹤分析，在從造血干細(xì)胞至淋巴系分化的各發(fā)育階段中識(shí)別了MM患者的異常分化階段。作者發(fā)現(xiàn)染色體1q擴(kuò)增（1qAmp）起源于特定的B細(xì)胞亞群，而染色體17p缺失則發(fā)生于漿細(xì)胞階段。

1qAmp存在于CD24?FCRL5? B細(xì)胞亞群中，并通過在體內(nèi)外增強(qiáng)B細(xì)胞增殖和促進(jìn)漿細(xì)胞分化，啟動(dòng)B細(xì)胞向惡性漿細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。FCRL5通過與IRF4/SPI1復(fù)合物相互作用，促進(jìn)B細(xì)胞分化為惡性漿細(xì)胞。在復(fù)發(fā)或難治性MM（RRMM）患者中使用靶向FCRL5的CAR T細(xì)胞顯示出良好的安全性與療效。本研究系統(tǒng)鑒定了沿B細(xì)胞譜系發(fā)生的MM起始及惡性轉(zhuǎn)化相關(guān)遺傳事件，這些發(fā)現(xiàn)為通過靶向MICs及其驅(qū)動(dòng)癌基因來制定RRMM患者的潛在治療策略奠定了基礎(chǔ)。

多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種常見于中老年人群的惡性血液腫瘤，其發(fā)病率位居血液系統(tǒng)惡性腫瘤的第二位。過去二十年間，隨著蛋白酶體抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑等新型藥物的引入，以及自體造血干細(xì)胞移植和嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法的廣泛應(yīng)用，大多數(shù)MM患者可獲得疾病緩解，中位總生存期達(dá)5至7年。然而，MM仍是一種不可治愈的惡性腫瘤，多數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)和疾病進(jìn)展，最終導(dǎo)致難治性死亡。作者的研究揭示了骨髓微環(huán)境中染色體不穩(wěn)定性相關(guān)基因失調(diào)及氨基酸代謝異常在誘導(dǎo)耐藥性中的作用。盡管對(duì)MM進(jìn)展已有廣泛研究，但其起始階段的驅(qū)動(dòng)機(jī)制仍需深入探索。

MM被認(rèn)為是一種源于骨髓漿細(xì)胞的惡性漿細(xì)胞疾病。現(xiàn)有的抗?jié){細(xì)胞療法尚未能根治MM，這可能與MM起始細(xì)胞及其驅(qū)動(dòng)基因的惡性轉(zhuǎn)化有關(guān)。需要在細(xì)胞和分子層面針對(duì)MM惡性細(xì)胞起源開發(fā)新策略，以明確這些細(xì)胞的分化階段與特征。

腫瘤發(fā)生是一個(gè)多基因、多步驟的過程。正常細(xì)胞經(jīng)歷遺傳學(xué)打擊后啟動(dòng)腫瘤發(fā)生。MM的發(fā)病機(jī)制涉及多種遺傳學(xué)改變，包括漿細(xì)胞的原發(fā)性細(xì)胞遺傳學(xué)異常，例如涉及14q染色體的易位、1號(hào)染色體長(zhǎng)臂增益（1qAmp，主要擴(kuò)增區(qū)域?yàn)?q21.1-1q32.2）以及17號(hào)染色體短臂缺失（17pDel，主要缺失區(qū)域?yàn)?7p13，如TP53基因）。根據(jù)表面免疫表型分析，大多數(shù)MM起始細(xì)胞源于生發(fā)中心的B細(xì)胞（CD138?CD19?CD20?CD27?記憶B細(xì)胞）；而基于MM細(xì)胞、c-kit?造血干細(xì)胞和CD138?漿細(xì)胞的最新研究顯示，小部分MM起始細(xì)胞起源于骨髓。

靶向FCRL5 CAR - T細(xì)胞治療RRMM患者獲得高安全性和有效性（圖片源自ScienceTranslational Medicine）

漿細(xì)胞的發(fā)育歷經(jīng)造血干細(xì)胞、多淋巴樣祖細(xì)胞、前B細(xì)胞、成熟B細(xì)胞、漿母細(xì)胞，最終分化為成熟漿細(xì)胞。漿細(xì)胞作為終末分化細(xì)胞，自我更新和增殖能力較低，在體外增殖緩慢，在體內(nèi)成瘤能力有限。因此，探究MM起始細(xì)胞需追溯至漿細(xì)胞的更早發(fā)育階段。單細(xì)胞技術(shù)的發(fā)展促進(jìn)了MM起始細(xì)胞的篩選與鑒定，近期多項(xiàng)細(xì)胞分辨率研究已在多種腫瘤中鑒定出祖細(xì)胞亞群。本研究旨在捕獲沿造血干細(xì)胞淋巴系分化途徑（特別是B細(xì)胞譜系）中與MM起始相關(guān)的關(guān)鍵遺傳學(xué)事件，為潛在治療靶點(diǎn)的識(shí)別提供理論基礎(chǔ)。

https://www.science.org/10.1126/scitranslmed.adu0114