近期，全球多肽和寡核苷酸（TIDES）領(lǐng)域迎來系列進(jìn)展。Arrowhead Pharmaceuticals公司的RNAi療法Redemplo（plozasiran）獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)作為飲食控制的輔助治療，用于降低家族性乳糜微粒血癥綜合征（FCS）成人患者的甘油三酯（TG）水平。《柳葉刀》上發(fā)表的司美格魯肽的一項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)預(yù)設(shè)分析結(jié)果顯示，該藥的大部分心血管保護(hù)作用是通過獨(dú)立于脂肪減少的其他機(jī)制實(shí)現(xiàn)的。GCG/GLP-1雙受體激動(dòng)劑瑪仕度肽注射液在中國(guó)中重度肥胖人群中開展的一項(xiàng)3期臨床研究達(dá)成主要終點(diǎn)和所有關(guān)鍵次要終點(diǎn)，即將遞交新藥上市申請(qǐng)。本文將節(jié)選其中部分重要進(jìn)展做簡(jiǎn)單介紹，僅供讀者參閱。

Plozasiran：獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市

Arrowhead Pharmaceuticals宣布，美國(guó)FDA已Redemplo（plozasiran），作為飲食控制的輔助治療，用于降低家族性乳糜微粒血癥綜合征成人患者的TG水平。Redemplo是一款靶向APOC3基因的“first-in-class”RNAi療法，基于Arrowhead專有且具差異化的Targeted RNAi Molecule（TRiM）平臺(tái)所開發(fā)。APOC3是富含甘油三酯脂蛋白（TRL）的組成部分，也是甘油三酯代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑。APOC3通過抑制脂蛋白脂肪酶分解TRL以及肝臟受體吸收TRL殘留物來增加血液中的甘油三酯水平。Redemplo治療目標(biāo)是通過下調(diào)APOC3降低甘油三酯水平，并將脂質(zhì)恢復(fù)到更正常的水平。在多項(xiàng)臨床研究中，該療法顯示可降低FCS、嚴(yán)重高甘油三酯血癥（SHTG）和混合性高脂血癥患者的甘油三酯和多種致動(dòng)脈粥樣硬化脂蛋白。根據(jù)新聞稿，Redemplo是首款獲得FDA批準(zhǔn)用于FCS患者的siRNA藥物，可通過簡(jiǎn)單的每三個(gè)月一次皮下注射在家中自行給藥。

FDA的批準(zhǔn)主要基于3期PALISADE研究的臨床數(shù)據(jù)，該研究是一項(xiàng)在經(jīng)臨床診斷或遺傳學(xué)確認(rèn)的FCS成人患者中開展的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)。分析顯示，PALISADE研究達(dá)到了其主要終點(diǎn)和所有關(guān)鍵次要終點(diǎn)，包括顯示甘油三酯及APOC3水平顯著下降。在PALISADE研究中，25 mg Redemplo實(shí)現(xiàn)了顯著且持久的甘油三酯降低，中位數(shù)相較基線變化為-80%，而安慰劑數(shù)據(jù)合并組為-17%；且與安慰劑相比，急性胰腺炎發(fā)生率在數(shù)值上更低。Redemplo治療患者中最常見的不良反應(yīng)（發(fā)生率≥10%且較安慰劑多>5%）包括高血糖、頭痛、惡心和注射部位反應(yīng)。

司美格魯肽：公布3期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)

近期，在學(xué)術(shù)期刊《柳葉刀》上發(fā)表了司美格魯肽的一項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)SELECT的。SELECT試驗(yàn)針對(duì)非糖尿病、體重超標(biāo)（BMI≥27 kg/m2）且已確診心血管疾病的人群，共納入全球41個(gè)國(guó)家、804個(gè)中心的17604名患者。研究將患者隨機(jī)分組接受每周一次皮下注射的司美格魯肽（2.4 mg，前16周劑量遞增）或安慰劑，平均隨訪時(shí)間近40個(gè)月。

此前的結(jié)果已顯示，司美格魯肽相比安慰劑可降低20%的重大不良心血管事件（MACE）風(fēng)險(xiǎn)（MACE定義為心血管死亡、非致死性心?；蚍侵滤佬宰渲械膹?fù)合事件）。本次預(yù)設(shè)分析進(jìn)一步探討了基線肥胖指標(biāo)（體重、腰圍）及其變化與心血管結(jié)局之間的關(guān)聯(lián)。結(jié)果顯示，在不同基線體重和腰圍水平的患者中，司美格魯肽的心血管保護(hù)作用高度一致，未見異質(zhì)性。此外，司美格魯肽給患者帶來的心血管獲益，與患者基線脂肪含量及體重減輕幅度也無明顯線性關(guān)聯(lián)，而腰圍變化雖有一定介導(dǎo)作用，也僅能解釋約三分之一的效果。

此前，大量證據(jù)顯示內(nèi)臟脂肪比外周脂肪對(duì)代謝和炎癥不良影響更大。此次該研究的結(jié)果提示，中心性肥胖的減少可能有助于司美格魯肽的心血管獲益。同時(shí)，大部分心血管保護(hù)作用是通過獨(dú)立于脂肪減少的其他機(jī)制實(shí)現(xiàn)的——研究者推測(cè)，其中的作用可能包括直接改善內(nèi)皮功能、抗動(dòng)脈粥樣硬化、調(diào)節(jié)全身炎癥反應(yīng)、降低血壓與血脂等。

瑪仕度肽：公布3期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)

信達(dá)生物宣布，其GCG/GLP-1雙受體激動(dòng)劑瑪仕度肽注射液在中國(guó)中重度肥胖人群中開展的3期臨床研究達(dá)成主要終點(diǎn)和所有關(guān)鍵次要終點(diǎn)，該公司將于近期向監(jiān)管機(jī)構(gòu)遞交瑪仕度肽9 mg用于成人體重控制的新藥上市申請(qǐng)。

此次公布的結(jié)果顯示，在治療期內(nèi)，瑪仕度肽組受試者平均體重持續(xù)下降，第60周時(shí)仍未達(dá)平臺(tái)。第60周時(shí)，瑪仕度肽9 mg組受試者平均體重降幅為18.55%，安慰劑組為3.02%；瑪仕度肽9 mg組受試者中44.0%實(shí)現(xiàn)20%及以上的體重降幅，安慰劑組這一比例為2.6%（P值均＜0.0001）。研究的關(guān)鍵次要終點(diǎn)結(jié)果表明，在不合并2型糖尿病的受試者中，第60周時(shí)，瑪仕度肽9 mg組受試者平均體重降幅為20.08%，安慰劑組為2.81%；瑪仕度肽9 mg組受試者中48.7%實(shí)現(xiàn)20%及以上的體重降幅，安慰劑組這一比例為3.1%（P值均＜0.0001）。

此外，瑪仕度肽9 mg在腰圍、收縮壓、甘油三酯、非高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和血尿酸等關(guān)鍵次要終點(diǎn)的改善均顯著優(yōu)于安慰劑。該研究在部分受試者中進(jìn)行了基于磁共振成像-質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)（MRI-PDFF）的肝臟脂肪含量評(píng)估。在基線肝臟脂肪含量≥10%的非糖尿病受試者中，第60周時(shí)瑪仕度肽9 mg組肝臟脂肪含量較基線的平均百分比降幅為71.9%，安慰劑組升高5.1%。

安全性方面，瑪仕度肽9 mg的耐受性和安全性良好，未發(fā)現(xiàn)新增安全性信號(hào)。胃腸道不良反應(yīng)大多為輕度或中度，且呈一過性?，斒硕入? mg組和安慰劑組因不良事件提前終止治療的受試者比例分別為2.9%和0%。

177Lu-edotreotide：FDA受理上市申請(qǐng)

ITM Isotope Technologies公司宣布，美國(guó)FDA已受理該公司對(duì)n.c.a. 177Lu-edotreotide（又稱ITM-11或177Lu-edotreotide）遞交的新藥申請(qǐng)（NDA）。177Lu-edotreotide是ITM自主研發(fā)的合成靶向放射性治療在研藥物，擬用于治療胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（GEP-NETs）。FDA已將該申請(qǐng)的PDUFA日期設(shè)定為2026年8月28日。

177Lu-edotreotide由镥177（一種發(fā)射β射線的放射性同位素）和edotreotide組成。Edotreotide是一種生長(zhǎng)抑素受體（SSTR）激動(dòng)劑。此次NDA遞交主要基于3期COMPETE研究的結(jié)果。該研究為前瞻性、隨機(jī)、對(duì)照、開放性試驗(yàn)，入組309例不可手術(shù)、進(jìn)展性1級(jí)或2級(jí)GEP-NETs患者，旨在評(píng)估177Lu-edotreotide作為一線或二線治療方案的療效與安全性。試驗(yàn)達(dá)到主要終點(diǎn)：與靶向療法活性對(duì)照組相比，177Lu-edotreotide治療組的中位無進(jìn)展生存期（mPFS）顯著延長(zhǎng)。

參考資料：

[1] Arrowhead Pharmaceuticals Announces FDA Approval of REDEMPLO? (plozasiran) to Reduce Triglycerides in Adults with Familial Chylomicronemia Syndrome (FCS). Retrieved November 18, 2025 from https://www.businesswire.com/news/home/20251112678197/en/Arrowhead-Pharmaceuticals-Announces-FDA-Approval-of-REDEMPLO-plozasiran-to-Reduce-Triglycerides-in-Adults-with-Familial-Chylomicronemia-Syndrome-FCS

[2] ITM Announces FDA Acceptance of New Drug Application (NDA) and PDUFA Date for n.c.a. 177Lu-edotreotide (ITM-11) in Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumors (GEP-NETs). Retrieved November 21, 2025 from https://www.globenewswire.com/news-release/2025/11/13/3187074/0/en/ITM-Announces-FDA-Acceptance-of-New-Drug-Application-NDA-and-PDUFA-Date-for-n-c-a-177Lu-edotreotide-ITM-11-in-Gastroenteropancreatic-Neuroendocrine-Tumors-GEP-NETs.html

[3] 瑪仕度肽9 mg在中國(guó)肥胖患者中實(shí)現(xiàn)高達(dá)20.1%的體重降幅，GLORY-2研究達(dá)成主要終點(diǎn)和所有關(guān)鍵次要終點(diǎn). Retrieved November 21, 2025 from https://www.prnasia.com/story/512734-1.shtml

[4] 圣因生物SGB-9768（C3 siRNA）臨床研究進(jìn)展在ASN 2025公布. Retrieved November 21, 2025 from https://mp.weixin.qq.com/s/OQ5Tc192D77gJaGwQ7v9ew

[5] Results of Pivotal ApproaCH Trial of TransCon? CNP (Navepegritide) in Children with Achondroplasia Published in JAMA Pediatrics. Retrieved November 21, 2025, from https://www.globenewswire.com/news-release/2025/11/17/3189570/0/en/Results-of-Pivotal-ApproaCH-Trial-of-TransCon-CNP-Navepegritide-in-Children-with-Achondroplasia-Published-in-JAMA-Pediatrics.html

[6] HK inno.N, Kinesciences partner to advance KINE-101 as new sarcopenia drug. Retrieved November 21, 2025, from https://www.koreabiomed.com/news/articleView.html?idxno=29655

[7] Monash spinout RAGE Biotech secures $29 M to advance next-generation RNA therapeutics. Retrieved November 21, 2025, from https://www.biospectrumasia.com/news/47/26877/monash-spinout-rage-biotech-secures-29-m-to-advance-next-generation-rna-therapeutics.html

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